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阿尔茨海默症与炎症有关?Nature提供重要证据!

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阿尔茨海默症(AD)是一种神经退行性疾病,患者脑内有β-淀粉样蛋白聚集而成的斑块。揭示这些斑块的成因以及它们在疾病进展中的作用对于制定阿尔茨海默症的预防和治疗策略至关重要。


越来越多的研究证据表明,β-淀粉样蛋白具有抗微生物和抗病毒活性,是大脑先天免疫反应的一部分,这表明由病原体激发的免疫应答与阿尔茨海默症的发展之间可能存在联系。


在9月2日发表于Nature上的一篇论文中,纪念斯隆·凯瑟琳癌症研究中心的李月明教授团队发现了这种联系的明确证据:干扰素诱导跨膜蛋白3(IFITM3)参与对病原体的免疫应答,能改变γ-分泌酶(一种将前体蛋白切成β-淀粉样蛋白片段的酶)的活性。而且敲除IFITM3会降低γ-分泌酶的活性,从而减少阿尔茨海默症小鼠模型中淀粉样斑块的形成数量。


来源:Nature


IFITM3具有广泛的抗病毒活性,是抵御感染的第一道防线。同时,IFITM3也是γ-分泌酶复合物的一部分。研究人员发现IFITM3的表达水平与γ-分泌酶活性相关,敲低或敲除IFITM3降低了γ-分泌酶活性和β-淀粉样蛋白的产量。值得注意的是,在基因敲除细胞系中IFITM3的过量表达恢复了γ-分泌酶丧失的活性。


IFITM3对γ-分泌酶活性的影响(来源:Nature)


在分析了大量的小鼠大脑样本后,研究人员发现,老化是阿尔茨海默症的第一大危险因素,炎症标记物和IFITM3的含量随着年龄的增长而增加,而且在一部分迟发性阿尔茨海默症(LOAD)患者的脑样本中观察到了IFITM3表达的增加,这意味着IFITM3可能是一种用于识别部分可能受益于IFITM3靶向疗法患者的生物标志物。


IFITM3与人脑中的γ-分泌酶复合物的关联(来源:Nature)


下图为这项研究所揭示的炎症与阿尔茨海默症的关联机制。由病毒感染或衰老引起的神经发炎可能导致IFITM3水平升高,从而增加γ-分泌酶活性并导致人类β-淀粉样蛋白的产生。


先天免疫与β-淀粉样蛋白的产生和阿尔茨海默症风险之间的关联(来源:Nature)


总的来说,这项研究将IFITM3鉴定为一种新型的γ-分泌酶调节蛋白,并首次在炎症和阿尔茨海默症斑块发展之间建立了直接联系。研究人员下一步的研究计划是探究IFITM3如何在分子和原子水平上与γ-分泌酶相互作用以及动物模型中IFITM3如何参与神经炎症。此外,研究人员也将在IFITM3作为阿尔茨海默症的生物标志物和新药潜在靶点方面进行探索。


参考资料:

1#Hur, J. et al. The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer's disease. Nature (2020)

2#Study links inflammation to Alzheimer's disease development(来源:MedicalXpress)

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