60亿美元交易!阿斯利康/第一三共再次联手开发抗体偶联药物

医药魔方 医药魔方 来源:医药魔方
2020-07-27
阿斯利康 第一三共

7月27日,第一三共宣布与阿斯利康达成抗体偶联药物DS-1062的全球合作开发协议。DS-1062是由靶向TROP2的抗体偶联药物,目前处于I期临床阶段,拟开发用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和三阴乳腺癌(TNBC)。


根据协议,双方共同负责DS-1062在日本以外的全球市场的开发和商业化并平分利润,第一三共保留DS-1062在日本的市场专有权,并全权负责DS-1062的全球生产和供应。阿斯利康向第一三共支付10亿美元预付款(分三笔付清,协议生效支付3.5亿美元,协议生效12个月后支付3.25亿美元,24个月之后支付3.25亿美元),未来支付50亿美元里程金(10亿美元注册里程金,40亿美元销售里程金),交易总额高达60亿美元。


这项交易也是第一三共和阿斯利康在ADC领域达成的第2项全球合作。2019年3月29日,阿斯利康与第一三共签订靶向HER2的抗体偶联药物DS-8201(trastuzumab deruxtecan)的全球开发和商业化合作协议,交易结构与此次DS-1062近乎相同。区别在于DS-8201当时处于III期阶段,所以阿斯利康一次性向第一三共支付了13.5亿美元的首付款,加上后期的里程金,交易总额达到了69亿美元。DS-8201已经以Enhertu的商品名于2019年12月获得FDA批准上市。


人滋养层细胞表面抗原2(Trop-2)是在乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞表面大量表达的跨膜蛋白,Trop-2在三阴乳腺癌患者的表达阳性率超过80%,在NSCLC中也同样高表达,但是Trop-2在正常组织中表达有限。研究还发现TROP-2与癌症细胞生长和患者生存预后较差相关,因此TROP-2靶点是较理想的癌症靶点。


DS-1062是第一三共肿瘤管线中三个核心ADC资产(DS-8201,DS1062,U3-1402)之一,使用其DXd ADC技术平台开发而成,通过四肽结构的连接子将靶向Trop-2的人源单克隆抗体与全新毒素分子DXd偶联而成。临床前研究证明,DS-1062可高度选择性地识别肿瘤细胞表面的Trop-2受体,之后内化进入肿瘤细胞,在溶酶体的作用下使得四肽连接子断开,释放出毒素杀伤肿瘤细胞。



DXd的抗癌活性是伊立替康活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱的抗癌活性的10倍,而且DXd毒性较低,避免误伤正常细胞。此外,毒素还具有良好的透膜性,可以穿透已经被杀死的癌细胞,继续杀死旁边围观的癌细胞,这就是所谓的旁观者效应。DS-1062使用的连接子酶切四肽(GGFG)有固定的氨亚甲基空间,相比传统对氨基苄基空间,可以降低疏水性,也能保证在体循环内保持稳定。这样的ADC药物设计方式,不仅大幅提高疗效,也有助于降低副作用。


一项开放标签、I期临床试验评估了DS-1062治疗经治NSCLC患者的安全性和耐受性。结果显示,在46例可被评估的患者中(DS-1062使用剂量在0.27 mg/kg-10.0 mg/kg之间),12名患者达到部分缓解。7名接受8.0 mg/kg推荐剂量的患者中,5名达到了部分缓解,其它两名患者目前病情稳定。截至2019年8月20日,还有35名患者正在进行试验。此外,DS-1062的耐受性良好,最常见的不良反应包括疲劳和恶心。


4月22日,FDA批准了Immunomedics公司抗体偶联药物Trodelvy(sacituzumab govitecan-hziy)上市,用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌成人患者。Trodelvy是FDA批准的首个治疗三阴乳腺癌的抗体偶联药物,也是首个获批的靶向Trop-2的抗体偶联药物。


第一三共首席执行官Sunao Manabe


第一三共总裁兼首席执行官Sunao Manabe表示:「DS-1062是基于我们领先的DXd ADCs技术平台开发的一款ADC,是具有best in class潜力的针对包括肺癌和乳腺癌在内的多种肿瘤的Trop-2 ADC。此次与阿斯利康的合作将使我们能够以最快速度将DS-1062送达全球更多患者。正如我们之前进行的Enhertu开发合作,我们将共同设计和实施临床开发策略,以最大程度地发挥DS-1062的临床价值。」

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