Nature深度:新冠病毒「治疗方案」(附65个潜在化合物清单)

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2020-02-11
COVID-19 Remdesivir 法匹拉韦 利巴韦林

2月10日,Nature Reviews Drug Discovery发表了题为“Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)”的评论文章,讨论了利用现有抗病毒药物治疗新型冠状病毒(2019-nCoV)的潜力。 文章称,有望用于控制或预防2019-nCoV新发感染的几种方法包括疫苗、单克隆抗体、基于寡核苷酸的疗法、多肽、干扰素疗法和小分子药物。由于开发新疗法可能需要数月至数年,因此,从“老药”中寻找潜力药物是重要策略。 在该文章中,作者们基于SARS和MERS(由另外两种人类冠状病毒引发的感染)的治疗经验,重点讨论了重新利用已被批准用于治疗HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和流感的现有抗病毒药物。


 一、2019-nCoV的特征 

图片来源:Nature Reviews Drug Discovery


 2019-nCoV是一种有包膜的单链RNA β冠状病毒。与SARS和MERS类似,2019-nCoV基因组编码非结构蛋白、结构蛋白以及辅助蛋白。其中,非结构蛋白包括3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease),木瓜蛋白酶样蛋白酶(papain-likeprotease)、解旋酶(helicase)和RNA依赖性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase)。这4种非结构蛋白是病毒生命周期中的关键酶。 结构蛋白包括刺突糖蛋白( spike glycoprotein )。在病毒进入细胞过程中,刺突糖蛋白对病毒与细胞受体相互作用必不可少。 上述5种蛋白被认为是开发SARS和MERS2抗病毒药物有吸引力的靶点。 对2019-nCoV基因组序列和蛋白结构的初步分析表明,考虑将现有的MERS和SARS抑制剂用于2019-nCoV是合理的。 2019-nCoV的潜在候选药物 文中,作者们重点讨论了一些已被批准的药物以及已经进入临床试验的药物。


1. 病毒靶向药物


核苷类似物


已被批准的核苷类似物(favipiravir和ribavirin)和实验性核苷类似物(remdesivir和galidesivir)可能具有对抗2019-nCoV的潜力。核苷类似物是腺嘌呤或鸟嘌呤衍生物,靶向RNA依赖性RNA聚合酶,可阻断大量RNA病毒的RNA合成,包括人类冠状病毒。


 Favipiravir (T-705)是一种被批准用于流感治疗的鸟嘌呤类似物,先前已被证明能够有效抑制一系列RNA病毒(如流感、埃博拉、黄热病、基孔肯雅热、诺瓦克病毒和肠道病毒)的RNA依赖性RNA聚合酶,最近的一项研究也报道了Favipiravir对抗2019-nCoV的活性[1]。两项随机试验(ChiCTR2000029600和ChiCTR2000029544)正在招募2019-nCoV感染患者,评估favipiravir联合干扰素-α,以及favipiravir联合baloxavir marboxil(一种流感抑制剂)的有效性。


 Ribavirin是一种经批准用于治疗HCV和呼吸道合胞病毒(RSV)的鸟嘌呤衍生物,已在SARS和MERS患者中进行了评估,但其副作用(如贫血)在高剂量时可能会很严重。它是否对2019-nCoV具有足够的效力还不确定。


图片来源:Nature Reviews Drug Discovery 


Remdesivir(GS-5734)是一种腺嘌呤衍生物的前药,在细胞培养和动物模型中对RNA病毒(如MERS和SARS)具有广谱活性,并已在埃博拉临床试验中进行了测试。最近的一项研究报告证实,remdesivir可在体外抑制2019-nCoV [1];此外,有报道称,一例美国2019-nCoV感染者在静脉注射remdesivir后得以恢复。两项III期试验(NCT04252664和NCT04257656)已经在2月初启动,评估在2019-nCoV感染者中静脉注射remdesivir(第1天200 mg,之后9天每天100 mg)。试验预计完成日期为2020年4月。


 Galidesivir(BCX4430)是一种腺苷类似物,最初为HCV开发,目前正在进行早期临床研究,评估其在健康受试者中的安全性和对黄热病的疗效。临床前研究中显示了Galidesivir对许多RNA病毒的抗病毒活性,包括SARS和MERS。


蛋白酶抑制剂


被批准的蛋白酶抑制剂(包括disulfiram、lopinavir 和 ritonavir)也被报道对SARS和MERS具有活性。


 Disulfiram是一种被批准用于治疗酒精依赖性的药物,已被报道在细胞培养实验中可抑制MERS和SARS的木瓜蛋白酶样蛋白酶(文末表1),但目前缺乏临床证据。在2019-nCoV感染者中检测 HIV蛋白酶抑制剂lopinavir/ritonavir的临床试验(如ChiCTR2000029539)已经启动。


Lopinavir/ritonavir最初被假设抑制SARS和MERS的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶,似乎在非随机开放标签临床试验中与改善SARS患者的临床结果相关。然而,HIV蛋白酶抑制剂是否能有效抑制2019-nCoV的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶和木瓜蛋白酶样蛋白酶尚存在争议。因为,HIV蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶家族,而新型冠状病毒蛋白酶属于半胱氨酸蛋白酶家族。此外,HIV蛋白酶抑制剂被特别优化以适应HIV蛋白酶二聚体催化位点的C2对称性,但在冠状病毒蛋白酶中没有这种C2对称性口袋。 


刺突糖蛋白抑制剂


刺突糖蛋白也是一个很有前途的靶点。Griffithsin是一种来源于红藻的凝集素,能与多种病毒糖蛋白(包括HIV糖蛋白120和SARS-CoV刺突糖蛋白)表面的寡糖结合。作为预防HIV的凝胶或灌肠剂,Griffithsin已在I期临床试验中进行了测试,但对于2019-nCoV的治疗或预防,刺突糖蛋白抑制剂的效力和递送途径需要被重新评估。


2. 宿主靶向药物 


已批准用于治疗HBV和HCV的聚乙二醇化干扰素α-2a和2b可用于刺激2019-nCoV感染者的先天性抗病毒反应。涉及干扰素的试验(ChiCTR2000029387)已启动,如测试被批准治疗HCV的聚乙二醇化干扰素+Ribavirin组合疗法。不过,目前尚不清楚聚乙二醇化干扰素和核苷化合物是否能协同作用于2019-nCoV。由于皮下注射干扰素治疗有多种不良反应,应密切监测其疗效,必要时可能要减少剂量或中止治疗。经批准用于其他人类疾病的小分子药物可能会调节2019-nCoV的病毒-宿主相互作用。一种被批准的免疫调节剂chloroquine对2019-nCoV具有抑制作用,目前正在一项开放标签临床试验(ChiCTR2000029609)中进行评估。被批准用于腹泻治疗的Nitazoxanide也能在体外抑制2019-nCoV,该药的抗病毒效果需要在临床研究中进一步进行评估。值得一提的是,尽管在过去50年中,许多人尝试开发针对宿主的小分子以对抗病毒感染,但只有maraviroc获得了FDA批准,用于治疗HIV。


更多希望


快速确定针对2019-nCoV的有效干预措施是一项重大挑战。由于安全性已知,且在一些研究中显示出对抗其它相近冠状病毒的活性,重新利用现有的抗病毒药物可能是应对2019-nCoV一个潜在的重要短期策略。除了前文的讨论,一些其它试验也在计划中,测试针对2019-nCoV的多种治疗选择,如umifenovir、oseltamivir 和 ASC09F(文末表1)。


此外,超过50个现有的MERS和/或SARS抑制剂,如galidesivir、蛋白酶抑制剂GC813和化合物3K、解旋酶抑制剂SSYA10-001以及核苷类似物pyrazofurin(文末表1)可被筛选对抗2019-nCoV。不过,现有的MERS和/或SARS抑制剂被报道的EC50和IC50值大多在微摩尔范围内,在这些药物准备用于临床评估之前,可能需要进一步优化其对2019-nCoV的活性。 


 最后,附上该文章提供的抗人类冠状病毒的抗病毒化合物清单(共65个,文末表1)。除前文讨论的已被批准以及正在开展临床研究的药物外,还包括可被考虑用于筛选2019-nCoV最佳抗病毒药物的临床前化合物。 


数据来源:Nature Reviews Drug Discovery 


参考资料:

1# Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)(来源:Nature Reviews Drug Discovery)

相关论文:

[1] Wang, M. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020.

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