新冠肺炎临床试验花样百出

林致远 林致远 来源:医药魔方
2020-02-09
临床试验 COVID-19

从未有一次,药物临床试验如此受国人瞩目,像闪亮的party queen 。


万众瞩目的Remdesivir,谐音被叫作「人民的希望」。一个在埃博拉的临床试验中疗效欠佳的小分子,突然成了救命神药。吉利德官方声明的谨慎态度让人敬佩——没有数据支持,未被证实疗效——这是科学家应有的冷静和客观。要知道,吉利德作为药物专利权人和开发者,并没有主动申办这项临床试验,仅仅为这项研究者发起的试验提供药物和其他必要的支持,「患者优先」。


「Remdesivir尚未在任何国家获得批准上市,其安全性和有效性也未被证实。Remdesivir是在研药物,没有针对2019-nCoV的数据。在没有任何已获批的治疗方案的情况下,治疗医生权衡了风险和获益后提出用药请求,在当地监管机构的支持下,吉利德提供了试验性药物Remdesivir,用于少数2019-nCoV感染者的急症治疗[1]。」

——吉利德官方声明


Clinicaltrials.gov显示,Remdesivir的临床试验申办方是首都医科大学。2月3日开始,无数「24小时内已显疗效、神药」的传言漫天飞舞。然而,直到2月6日,新华社官方视频显示才有第1例受试者接受了第一剂药物[2]。


相比于网传的第一版临床试验方案,笔者注意到Clinicaltrials.gov上最新公开的2个Remdesivir临床试验方案中:方案一拟入组308例轻、中症患者;方案二入组452例重症患者。两个方案仍然是以安慰剂组作为对照,并未提及安慰剂组患者是否能接受其它基础治疗。226名重症患者将被随机分到安慰剂组,仅使用安慰剂治疗的伦理性有待商榷。


「RDV placebo 200 mg loading dose on day 1 is given, followed by 100 mg iv once-dailymaintenance doses for 9 days.」

——Clinicaltrials.gov公开的安慰剂组给药方案


《新英格兰医学杂志》发表的1例美国医院使用remdesivir治疗新冠患者的文章早已令人兴奋不已。事实上,在这位患者使用remdesivir之前,其血清2019-nCoV已呈阴性,使用之后其口咽2019-nCoV呈下降趋势,最终至阴性。一次静脉输注Remdesivir导致的症状减轻,对这个药物的说服力有限。


文章作者非常谨慎地避免了任何乐观夸大的结论:「尽管我们因患者临床状况恶化而决定特许使用remdesivir,但我们需要通过随机对照试验来确定remdesvir及用于治疗2019-nCoV感染患者的其他试验性药物的安全性和疗效[3]。」


笔者赞叹中国研究者开展试验的行动速度,科学严谨的临床试验是药物的试金石。但是,没有扎实的抑制新冠病毒的基础试验和早期临床,笔者对这两个仅以安慰剂为对照的III期试验有些担忧,并对「人民的希望」持谨慎的态度。


新冠肺炎临床试验花样百出


非常时期,并非只有remdesivir的临床试验一枝独秀,它只是一场狂欢中的party queen.


从1月底新冠爆发到现在的2周时间(截至2月8日),中国研究者们已经注册了67项临床试验,其中54项登记在「中国临床试验注册中心」[4],13项登记在Clinicaltrials.gov。除去15项观察性或预防性研究,其余52项试验均旨在检验各类已上市或未上市的药物治疗新冠肺炎的疗效。毫无疑问,这是新冠病毒带来的一场临床试验的赛跑。


52项药物临床试验汇总


笔者仔细看了这52项药物临床试验的内容,发现了一些有趣的事实,也因此也平生许多担忧。


1)52项临床试验的申办方均为医院研究者,没有任何一项是由企业作为申办方发起的。


尽快找到有效药物去救治患者是所有人的希望,在缺少前期研究数据支持的情况下,超适应证用药并不需要以临床试验的形式开展。笔者理解,在疫情爆发的情况下做试验是最好的「时机」,但此时大量宝贵的时间和人力应该先以最个体化的方式每一个救治患者。事后再做全国大样本量的回顾性的研究是不是更从容?


2)疫情中心的武汉各大医院注册了18项临床试验,占总数的三分之一。其余34项主要集中在医疗资源相对充足的北京、广东、浙江和上海等地。


湖北武汉开展的18项临床试验



在医疗资源已经捉襟见肘的武汉,医生们会不会更加劳碌?他们可能一边要承担繁重的治疗任务,一边要为临床试验做充足的研究设计和准备,还有执行严格的临床试验操作规范。又保证治疗患者,有保证试验质量,这是对一线医生额外的一个巨大挑战。


3)29项试验纳入重型、危重型患者,其中4项设立了安慰剂组或纯中药组。16项仅纳入轻型、普通型患者;3项试验适用于疑似、密接人群;4项适用于核酸阴性的治愈患者。后两者以中医药治疗为主。


中医药仍以预防和增强患者免疫力为主要功效。其治疗功效,尤其是重症患者的治疗功效有待商榷。


纳入重型患者的试验



4) 8项纯中医药治疗,双黄连、痰热清、血必净分别单独用于治疗轻型、普通和重型患者。其中2项以疑似患者为目标人群的试验设置了纯安慰剂对照组。


中药干预密切接触者或治愈初期患者,希望增强其免疫力,降低感染风险。对于疑似和确诊的患者,特别是重型患者,笔者会对独立中药治疗组患者存有担心。


包含纯中医药治疗组的试验



5)29项西药治疗方案,占所有干预性试验的一半以上;此外还有15项中西医结合临床试验,以验证其是否比西医常规治疗组更加有效。除前述Remdesivir的试验设置了纯安慰剂对照外,1项羟氯喹的试验也设置了纯安慰剂对照组。


西药仍是强有力的潜在治疗手段,被给予厚望。除Remdesivir和ASC09外,其余均为已上市抗病毒药物,安全性有所保证。但药物机理,特别是针对新冠病毒的机理并十分不明确。有些药物经体外细胞研究证明有一定的抑制病毒活性,但因为欠缺更多临床前研究和早期针对新冠病毒的临床研究,还无法推断有效。


临床试验治疗方案


*所有包含该药物方案的临床试验


6)29个西药治疗方案中,4个为进口药物,国内无仿制;4个未上市药物。


呼声较高的克力芝(洛匹那韦/利托那韦)为纯进口药(Abbvie),备受瞩目的Remdesivir(Gilead)还未上市,若疗效被临床试验证明,则须大规模生产和进口,短期内可及性堪忧。2月6日,湖南华纳大药厂宣布仿制瑞德西韦工艺攻关取得突破[5],且不谈专利许可问题,实现规模性生产还需时日。9个国产药物中,阿比多尔和氯喹/羟氯喹生产厂家众多,期待疗效。


还有哪些药物登场?


此前报道,中国科学院上海药物研究所和上海科技大学联合研究团队发现一批可能对新型肺炎有治疗作用的老药和中药。候选药物包括蛋白酶抑制剂茚地那韦(Indinavir)、沙奎那韦(Saquinavir)、洛匹那韦(Lopinavir)、卡非佐米(Carfilzomib)、利托那韦(ritonavir)等12种抗HIV药物,2种抗呼吸道合胞病毒药物,1种抗人巨噬病毒药物,1种抗精神分裂症药物,1种免疫抑制剂以及2种其他类药物[6]。中国科学院遗传与发育生物学研究所1月29日在bioRxiv网址发表的研究结果显示:有10个已上市药物(下图)可能有潜在的病毒抑制能力[7]。


写在最后,几点建议:


1. 所有现有国内新冠病毒的临床试验数据共享,用以做回顾性大样本分析,比较各种药物的安全性和疗效,找出最优方案。

2. 未来的试验可借鉴埃博拉PALM试验4个在研药物并行验证的设计[8],如:克力芝 VS 瑞德西韦 VS 阿比多尔 VS 氯喹4组随机分配治疗组。

3. 避免使用安慰剂对照和纯中医药治疗,尤其是对于疑似或确诊患者。

4.  对于抗病毒药物,密切观察可能的耐药性,避免长期用药。

5. 在有确切疗效后,再考虑扩展使用同情用药。

6. 流行病药物(和疫苗)研发,多投入,不能停。



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