Science突破成果:CAR-T疗法成功挑战实体瘤,RNA疫苗“神助力”!

曼话 曼话 来源:医药魔方
2020-01-07
CAR-T

CAR-T疗法是指从患者体内分离出T细胞,然后在体外对T细胞进行改造,使其表达能够识别癌细胞的嵌合抗原受体(CAR),接着再将这类CAR-T细胞进行扩增,最后回输到患者体内,发挥消灭癌细胞的作用。目前,这类疗法已被证明在治疗血癌方面临床疗效显著,其“代言人”Emily Whitehead(6岁时急性淋巴细胞白血病复发后病情危急)在2012年接受CAR-T疗法治疗后癌症完全消失,去年已经上高中了。

 

不过,虽然在治疗血癌方面表现惊人,但利用这类细胞疗法治疗实体瘤仍面临诸多挑战,如肿瘤特异性实体瘤靶点数量有限、CAR-T细胞无法有效浸润到实体瘤中、CAR-T细胞的持久性不足等。


来源:Science

 

1月2日,最新发表在Science杂志上的一项研究中,来自德国BioNTech公司的研究团队报道了一种改善CAR-T疗法治疗实体瘤疗效的新方法——CAR-T细胞+RNA疫苗(CARVac)。

 

癌胚抗原CLDN6是CAR-T细胞疗法的靶点(来源:Science)

 

具体来说,为了克服CAR-T疗法在实体瘤中的应用障碍,科学家们聚焦了一种在多种实体瘤中高表达的新型肿瘤特异性抗原Claudin 6 (CLDN6,在健康成人组织中不表达)。除了设计靶向CLDN6的CAR-T细胞,他们还开发了一种用于促进CAR-T细胞在体内扩增、持久性和有效性的RNA疫苗CLDN6-LPX(本质是编码CLDN6的RNA)。

 

研究首先在移植了人类卵巢癌的小鼠中评估了包含4-1BB共刺激域的二代CLDN6-CAR-T疗法。结果显示,治疗开始两周内,小鼠中被移植的人类肿瘤完全消退。此外,在治疗后长达25天的观察期内,循环 CLDN6-CAR-T细胞一直可被在接受治疗的小鼠体内检测到。

 

知识卡:4-1BB是一个非常强大的共刺激motif,尤其在保持CAR-T细胞持久性方面很有效。包含4-1BB共刺激信号域的二代CD19-CAR-T疗法先前已被证明对B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者有效。

 

CARVac促进CAR-T细胞在体内扩增、发挥功能以及记忆形成的效率(来源:Science) 


接着,研究调查了RNA疫苗对CLDN6-CAR-T疗法疗效的影响。荷瘤小鼠接受了亚治疗剂量(sub-therapeutic doses)的小鼠CLDN6-CAR-T细胞与CLDN6-LPX联合治疗或前者单药治疗。结果显示,小鼠CLDN6-CAR-T细胞单药治疗不能完全控制肿瘤,肿瘤未消退,只是生长延迟。相比之下,接受小鼠CLDN6-CAR-T细胞+CLDN6-LPX疫苗联合治疗的10只小鼠中,有6只小鼠的大肿瘤被完全抑制,中位生存期显著提高。

 

之后,研究人员又在卵巢癌异种移植小鼠模型中测试了CLDN6-LPX对人类CLDN6-CAR+ T细胞的影响,结果显示,疫苗联合亚治疗剂量(105/ animal)人类CAR-T细胞治疗完全抑制了晚期肿瘤,而接受人类CAR-T细胞单药治疗的小鼠肿瘤迅速进展(图4D)。

 

RAN疫苗联合亚治疗剂量CAR-T疗法可有效对抗实体瘤(来源:Science)

 

总结来说,研究人员认为,这一成果提供BioNTech首个CAR-T候选产品BNT211(即该研究中使用的靶向癌胚抗原CLDN6的自体CAR-T细胞疗法)的临床前概念验证数据,揭示了CLDN6作为CAR-T疗法治疗实体瘤理想靶点的潜力,并提出了利用RNA疫苗(CARVac)提高CAR-T细胞抗肿瘤疗效的策略。

 

据悉,该公司计划在今年启动BNT211治疗实体瘤(包括卵巢癌、睾丸癌、子宫癌和肺癌)的首个I/II期临床试验。

 

知识卡:BioNTech是开发mRNA疗法的领导者,成立于2008年,之后10年“默默无闻”,直到2018年初以获得2.7亿美元A轮融资引发广泛关注,2019年7月,该公司又完成了3.25亿美元的B轮融资,同年10月,在纳斯达克敲钟上市。礼来、赛诺菲、拜耳、罗氏、辉瑞等巨头均与其达成合作。目前,该公司有20多款在研药物,10款产品进入临床试验阶段。

 

最后,值得一提的是,RNA疫苗先前已被成功用于增强靶向CLDN18.2和CD19的CAR-T细胞的疗效。结合这项最新证据,科学家们认为,靶向癌症生物标志物的RNA疫苗可能能够提高多种不同类型CAR-T细胞的抗癌作用。

 


相关论文:

[1] K. Reinhard et al. An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors. Science(2020).

 

参考资料:

1# BioNTech Announces Publication of Preclinical Data for First-in-Kind CAR-T Cell Therapy Approach Targeting Solid Tumors in Science(来源:BioNTech)

2# Supercharged immune cells shrink tumours with RNA vaccine’s help(来源:Nature)

3# mRNA治疗领先企业BioNTech登陆纳斯达克,已靠合作营收过亿,这个领域为何被看好?(来源:动脉网)

4# 欧洲最大生物技术独角兽BioNTech成功登陆纳斯达克IPO,市值32亿美元 | 医线追踪(来源:贝壳社)


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