胰腺癌防御堡垒被攻破!吉西他滨联合这种短肽,有效清除肿瘤细胞 | Science子刊

采薇 采薇 来源:医药魔方
2019-09-10
胰腺癌 吉西他滨 av3

胰腺癌是生存率最差的癌症,5年生存率低于8%。其预后如此之差有多方面的原因:一是胰腺癌的早期诊断非常困难,没有可感受的肿瘤块或早期临床症状,导致大多数胰腺癌患者被确诊时已处于晚期转移阶段,失去了“早治疗、早治愈”的机会,往往在确诊后3–4个月内死亡。另外,与许多其他癌症不同,大多数胰腺肿瘤细胞周围会形成厚厚的防御壁,这种“结缔组织增生性间质”阻止了化疗药物到达肿瘤,使得化疗药物甚至免疫治疗药物都无法很好地发挥作用。

 

最近荷兰特文特大学的科学家们发现了减少胰腺癌间质的关键靶点,并且,他们还发现了一种肽,将这种肽和细胞抑制剂结合使用可使肿瘤体积大幅度减小,相关研究结果于9月4日发表在 Science Advances 上。 

        

图片来源:Science Advances

 

“我们能减少间质吗?我们能找到减少间质的关键要素吗?”这是领导该研究的 Jai Prakash 教授及其团队一开始提出的问题。经过许多对比研究,一种名为ITGA5的整合素a5蛋白被证明对维持胰腺星状细胞表型至关重要,而胰腺星状细胞是癌间质的关键效应细胞——成纤维细胞的主要来源。

 

ITGA5在人胰腺导管腺癌(PDAC, 90%的胰腺癌属于这种类型)中表达强烈,而在正常胰腺组织中没有表达(下图A),并且其在肿瘤中的表达明显高于邻近的非肿瘤组织(下图D)。

 

此外,ITGA5被证明对胰腺癌患者的生存率起决定性作用。分析显示,ITGA5的过度表达与总生存期(OS)显著降低有关(下图C)。

 

图片来源:Science Advances

 

接着,科学家们对137例患者的肿瘤组织进行了检查并通过广泛的生物学实验证明,从生物学角度靶向ITGA5可以有效减少癌间质,使药物能更好地接近肿瘤。但下一个关键问题是:他们能否找到一种有效阻断ITGA5的物质?

 

经过艰苦的筛选工作,科学家们发现了一个关键的短肽,命名为AV3,它隐藏在我们身体中一种叫做纤维粘连蛋白的大分子糖蛋白中。AV3是抗ITGA5的最佳候选者,能特异性地结合ITGA5,抑制人胰腺星状细胞的分化,从而显著减少结缔组织增生。

 

AV3的结构。图片来源:Science Advances

 

接下来,科学家们深入探讨了AV3与化疗药物吉西他滨联合治疗的效果。

 

在胰腺癌细胞(PANC-1/MIA PaCa-2细胞)与人胰腺星状细胞(hPSCs)共培养的成球实验中,数据显示,与仅用吉西他滨或AV3处理相比,两者联用共同治疗后的肿瘤体积更小。  

 

图片来源:Science Advances

 

鉴于体外的良好实验结果,科学家们继续在小鼠肿瘤模型中进行研究。他们发现单独采用AV3治疗对肿瘤生长抑制作用微弱,但与对照组相比,AV3和吉西他滨联合治疗可使肿瘤体积减小75%,且明显优于单独使用吉西他滨的疗效(下图A)。

 

AV3降低胰腺星状细胞诱导的胰腺肿瘤增长,增强吉西他滨对小鼠肿瘤模型的影响。图片来源:Science Advances

 

由于AV3在体内表现出良好的的抗间质和增强化疗效果的作用,科学家们又在患者源性异种移植(patient-derivedxenograft ,PDX)小鼠模型中研究了其作用。

 

将从患者身上分离出的胰腺肿瘤移植到小鼠体内,采用吉西他滨和/或AV3治疗。如预期的那样,吉西他滨与AV3联合治疗效果最好,可显著抑制肿瘤的生长。

 

缩小肿瘤的体积,为患者提供了手术的可能性。但是根据 Jai Prakash 的说法,更高剂量的AV3与细胞抑制剂共同作用甚至可以使肿瘤完全消除。

 

AV3增强吉西他滨对小鼠PDX模型的影响。图片来源:Science Advances

 

当然,在进行人体试验前有必要确定AV3的安全性。可喜的是,到目前为止,AV3治疗在两种小鼠模型实验中均未显示出任何毒性作用。在AV3被证明是安全的之后,其与细胞抑制剂联合使用的临床试验将在批准流程后进行。

 

Jai Prakash 为这种肽申请了专利,并在荷兰科学研究组织和欧盟的支持下成立了一家名为 ScarTec Therapeutics 的公司,以加速新型药物的引入。该公司正积极寻求投资以开发这种肽,并希望在不久的将来能将其提供给患者。

 

Jai Prakash 表示,如果成功获得所需的投资,第一个人体内的研究预计在2021年进行,而对病人的治疗研究可以在2022–2023年启动。

 

我们期待这个神奇药物能顺利上市,早日为胰腺癌患者带来福音。

 

相关论文:

[1] Praneeth R. Kuninty,et al. ITGA5 inhibition in pancreatic stellate cells attenuates desmoplasia and potentiates efficacy of chemotherapy in pancreatic cancer. Science Advances (2019).

参考资料:1# New medicine may enhance the effect of chemotherapy on pancreatic cancer

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