眼光独到!中国企业license in的这6个在研新药,被FDA批准上市

医药魔方 医药魔方 来源:医药魔方
2019-07-10
石药集团 再鼎医药 基石药业

7月3日,FDA批准Karyopharm公司Xpovio(selinexor)上市,用于既往接受过4线以上治疗的复发难治性多发性骨髓瘤。Selinexor是first in class的核输出蛋白1(XPO1)抑制剂,是多发性骨髓瘤赛道上的新靶点,其中国市场权益由德琪医药在2018/5/29独家引进获得。Selinexor当前在国内处于II期临床阶段,有了FDA的批准,在国内上市前景的确定性无疑也会大大增强。


通过BD(商务拓展)引进海外的在研新药,是快速补充公司产品管线,提升公司竞争力和估值途径之一,但是引进什么样的项目,以什么样的代价引起项目,就会因每家公司各自的聚焦领域、开发策略、谈判能力不同而不同。当然,这之中也有海外公司作为技术的持有方和授权方挑选他们心目中最佳中国合作伙伴的考虑。


引进海外在研项目是很考验中国创新药企业专业能力的事情。医药魔方之前文章《独家 · 中国药企引进海外在研产品案例全景扫描》有过分析,从成本、风险、获益几个角度综合考虑,中国企业更偏好于引进处于II期阶段的项目,这种类型的新药项目BD交易案例占到了统计样本的80%。不过,即便是处于III期接近NDA的产品,也存在被最严监管机构FDA毙掉的可能性,所以类似德琪这种引进一个海外在研新药的中国权益,这个新药不久之后就被FDA批准的案例才显得格外难得(见下表),既验证了这些企业在选项目和BD谈判方面的专业能力,也给这些企业的后续项目推进和公司成长增添了一份保障。


来源:NextPharma--医药交易


下面,对这几项交易做一简单回顾


1. Zejula (niraparib)


2016/9/29,再鼎医药与Tesaro达成战略合作协议,获得niraparib在中国市场的独家研发和销售权,Tesaro保留可能参与niraparib在中国共同销售的选择权。此外,Tesaro从再鼎医药获得两个新型的处于研发阶段的免疫肿瘤新药项目海外合作的选择权。


niraparib是一种口服PARP抑制剂,该药最初由默沙东公司研发,后来授权给Tesaro公司,由Tesaro公司负责在美国上市销售,最后又由Tesaro授权给杨森和再鼎医药。


niraparib结构式


2017/3/27,FDA批准niraparib上市,用于接受铂类药物治疗后完全应答或部分应答但又疾病复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的维持治疗(延缓肿瘤生长)。


2018年10月,niraparib在香港上市销售,帮助再鼎医药加快了商业化步伐。在中国大陆地区,niraparib的新药上市申请于2018/12/12被NMPA受理,并于2019/1/28进入优先审评。


卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一,发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌。卵巢恶性肿瘤中以上皮癌最多见,其次是恶性生殖细胞肿瘤。其中卵巢上皮癌死亡率占各类妇科肿瘤的首位,对女性生命造成严重威胁。由于卵巢深居盆腔,体积小,缺乏典型症状,难以早期发现。


据国立癌症研究所估计,美国2017年将有22,000例上述新确诊癌症患者,14,000例死亡患者。根据国家癌症中心基于2003至2015年的中国癌症患者数据,卵巢癌患者5年生存率近十年来无明显变化。中国每年新发卵巢癌患者约51,000例,死亡23,000例。传统化疗手段无法显著延长肿瘤复发的间隔时间和生存期,晚期卵巢癌的复发率高达85%。 


2. Nuzyra(omadacycline)


2017/4/27,再鼎医药与美国专注于四环素衍生物开发及商业化的创新公司Paratek公司与达成合作协议,再鼎医药支付750万美元首付,外加一定的里程金和销售分成,获得Nuzyra(omadacycline,奥玛环素)在大中华地区(包括中国大陆、香港、澳门及台湾)的独家开发和商业推广许可权益。 


奥玛环素是一个新型的、口服或静脉注射的一天一次的抗生素,作为社区获得性细菌感染的经验性治疗,包括急性细菌性皮肤及皮肤结构感染、社区获得性肺炎、尿路感染及其他社区获得性感染,尤其是在处方医生认为出现抗生素耐药症状后。


omadacycline结构式


2018/10/2,FDA批准了奥玛环素用于社区获得性肺炎(CABP)和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)治疗。该批准基于Paratek公司进行的多项临床试验,近2000名成年患者接受了奥玛环素的治疗。试验结果表明奥玛环素不但疗效显著,而且具备良好的安全性和耐受性。Paratek公司同时会在上市之后继续进行治疗CABP和在儿童患者中的临床试验。omadacycline在中国当前处于III期临床阶段。


3. Doptelet(avatrombopag)


2018/3/19,复星医药的子公司上海复星医药产业发展有限公司与Dova制药公司达成协议,以支付首付款、里程金以及固定金额的转移供货费用的方式获得了avatrombopag在中国大陆和香港的独家开发及商业权利。此外,复星医药产业还将支持开发avatrombopag在中国大陆和香港用于其他适应症(见:复星医药引进的这款血小板减少症新药,刚刚被FDA批准上市)。


Avatrombopag是由Dova Pharmaceuticals子公司AkaRx开发的口服血小板生成素(TPO)受体激动剂,能模拟TPO的作用,对血小板的产生有调节作用。


avatrombopag结构式


血小板减少症是血液中的循环血小板数低于正常数量的一种病症。当患者的血小板数有中度或重度减少时,可能会发生严重甚至危及生命的出血,特别是在实施侵入性手术过程中。严重血小板减少症患者通常需要在手术前接受血小板输注,以增加血小板计数。


Avatrombopag曾获得优先审评资格,治疗将接受手术的慢性肝病成人患者的血小板减少症。2018/5/21,FDA批准avatrombopag用于将进行手术的慢性肝病成年患者的血小板减少症。2019/7/1,FDA批准avatrombopag扩展适应症,治疗慢性免疫性血小板减少症(ITP)成人患者。


与现有药物相比,avatrombopag具有一定优势。比如使用安进的TPO受体激动剂Nplate(罗米司亭),患者必须每周由医护人员注射给药,而avatrombopag是每日口服药物。诺华的Promacta(艾曲泊帕 )也是一种口服药物,但它存在一定的肝脏风险,并且需要在治疗期间监测肝功能,该品种2018年实现11.7亿美元的收入,较2017年增长35%。 


4. Xpovio(selinexor)


德琪医药与Karyopharm于2018/5/29签署战略合作协议,共同开发包括ATG-010(Xpovio,selinexor)在内的4款处于临床开发阶段的口服创新药物。


selinexor是一种首创、口服、选择性靶向核输出抑制剂(SINE)化合物,通过结合并抑制核输出蛋白1(XPO1)发挥作用,导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累,这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能,导致癌细胞选择性凋亡,同时不会对正常细胞造成显著影响。



selinexor结构式


2019/7/3,FDA批准selinexor上市,与地塞米松(dexamethasone)联用,用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者,是首个也是唯一一个经FDA批准的核输出蛋白抑制剂(Nuclear Export Inhibitor),也是唯一一种可以用于治疗对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体不敏感的多发性骨髓瘤的处方药。


在我国,ATG-010于2019/1/28获得NMPA的临床批件,即将在今年8月启动临床试验。据悉,除了持续推进ATG-010在多发性骨髓瘤以外的相关适应症的研发,德琪医药正在组建商业化团队,积极准备selinexor及后续产品的上市工作。


5. Tibsovo (ivosidenib)


基石药业和Agios制药公司2018/6/26宣布达成独家合作与授权许可协议,获得ivosidenib单药或联合治疗在大中华区(中国大陆、香港、澳门及台湾地区)针对血液肿瘤和实体瘤适应症的临床开发与商业化权利。

Ivosidenib是由Agios制药公司发现并开发的一种异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)抑制剂。AML患者中IDH1的突变率大约6%~10%。


ivosidenib结构式


2018/7/21,FDA批准ivosidenib用于治疗携带易感IDH1突变的复发性或难治性急性骨髓性白血病(r/r AML)成人患者,成为FDA批准的首个治疗R/R AML的IDH1抑制剂。2019/5/2,该药的适应症扩大到年龄≥75岁或因为其它合并症无法使用强化化疗的新诊断AML成人患者。


2019/6/3,基石药业宣布已通过第三方向台湾卫生福利部食品药物管理署(TFDA)提交ivosidenib用于治疗成人r/r AML 的上市申请,该申请曾于2019/4/24获得TFDA新药优先审查资格认定。

 

AML是成人白血病中最常见的类型,且疾病进展迅速。在美国,每年约有2万例新发病例,患者五年生存率约27%。在中国每年预计新发病例超过3万例,五年生存率低于20%。在台湾,每年新发病例约800例(每10万人约4人),五年生存率约26%。


6. Copiktra(duvelisib) 


2018/9/26,石药集团宣布与Verastem签订抗肿瘤药物Copiktra (duvelisib) 在中国(包含香港、澳门及台湾)的独家产品特许及合作协议。根据该协议,石药集团同意向Verastem支付预付款项1500万美元及最多3000万美元的开发里程碑金(视乎于有关地区取得产品监管批准而定)。


Duvelisib是一种创新磷脂酰肌醇3激酶δ(PI3Kδ)和γ(PI3Kγ)口服双重抑制剂。PI3Kδ和PI3Kγ为两种已被证实有助于恶性B细胞及T细胞生长及生存的酶素。其信号通路会引起恶性B细胞与T细胞的增殖,并被视为于形成及维持有利肿瘤微环境中扮演一定角色。


duvelisib结构式


Duvelisib最早被Intellikine所发现,后辗转经过Infinity、Takeda、Abbvie之手,最后于2016年11月以较低廉的价格(Ⅲ期临床成功后600万美元+FDA批准后2200万美元)全球许可给Verastem。


2018/9/24,Duvelisib获美国FDA批准,用于治疗已有最少两次过往治疗的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞瘤(CLL/SLL),以及已有最少两次过往全身治疗的复发性或难治性滤泡型淋巴瘤(FL) 的成人患者。


淋巴瘤是最常见的恶性肿瘤,CLL/SLL和FL是惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的常见类型。仅在美国,估计就有超68万人患有非霍奇金淋巴瘤,其中包括将近35万例CLL/SLL或FL。这些患者中的许多最终会复发或发展成难治性疾病。Duvelisib现时亦正在开发用以治疗周边T细胞淋巴瘤(PTCL)(已获美国FDA快速审评资格),并正在进行多项通过研究者资助的与其它药物联用的临床试验。


除了上述已经获得FDA批准的品种,还有一些被中国药企引进、目前处于NDA或III期临床阶段的品种,比如云顶制药从govitecan引进的sacituzumab(美国NDA),杭州翰思生物从Onconova Therapeutics引进的rigosertib(美国III期临床), 绿叶制药从PharmaMar引进的lurbinectedin(美国III期临床) 等等。


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