清华董晨团队Science子刊重要成果,或为银屑病带来新疗法

采薇 采薇 来源:医药魔方
2019-06-13
银屑病 董晨 IL-17

银屑病为慢性炎症性自身免疫皮肤病,有反复发作倾向,并伴随一系列并发症,主要表现为:角质形成细胞过度增殖引起瘙痒、鳞屑、红色斑块。多数患者会同时罹患焦虑和抑郁,严重影响生活质量。

 

辅助性T细胞17(TH17)及其产生的白细胞介素-17A(IL-17A)在银屑病等自身免疫性疾病中起着关键作用。

 

IL-17A主要作用于皮肤角质形成细胞,诱导各种促炎细胞因子、趋化因子和抗菌肽的产生,进而导致中性粒细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞的募集,并引起皮肤持续的炎症反应。

 

IL-17细胞因子家族有6个成员(IL-17A到IL-17F),IL-17受体家族有5个成员(IL-17RA到IL-17RE)。在临床上,针对IL-17A 的单抗Secukinumab 以及针对IL-17RA 的单抗Brodalumab 都对银屑病有显著的治疗效果,但人们对于IL-17A是否还能通过其它受体调控下游信号通路和相关疾病,尚未有研究。

 

6月7日,清华大学免疫学研究所董晨课题组在Science子刊《Science Immunology》上发表文章揭示,IL-17A可以通过一个新受体IL-17RD调节下游信号通路并影响银屑病发病的进程[1]。


图片来源:Science Immunology


一、新受体IL-17RD的发现与作用研究


一开始,该课题组是对IL-17RC展开研究的。因为IL-17A已被证明可通过IL-17RA/IL-17RC复合物传递信号来驱动炎症反应,靶向IL-17A或IL-17RA治疗银屑病是有效的,但IL-17RC在IL-17A介导的疾病中的作用尚不清楚。

 

实验结果显示,在咪喹莫特(IMQ)诱导的小鼠银屑病模型中,IL17-RC缺失并不能完全改善该疾病。这提示他们IL-17A可能通过除IL-17RA/IL-17RC复合物以外的其他受体传递信号。


图片来源:Science Immunology


为此,研究者利用293T过表达体系筛选小鼠IL-17A潜在受体,发现IL-17A除了能与IL-17RA和IL-17RC结合,还能结合IL-17RD。

 

此外,在小鼠角质形成细胞中,IL-17RD高表达,且能与IL-17A家族通用的受体IL-17RA形成受体复合物。这进一步证实IL-17RD可能是IL-17A的潜在受体。

 

机制上,研究者发现,在IL-17RD缺失的小鼠角质形成细胞中,IL-17A诱导的银屑病相关细胞因子(Cxcl1, Cxcl2, Ccl20)及抗菌肽S100a9等IL-17A下游基因表达均受到抑制。

 

图片来源:Science Immunology

 

为了验证这些数据与人类的相关性,研究者在293T细胞中过表达了人IL-17RD。一系列实验结果与小鼠系统中的发现相似,表明IL-17RD在人和小鼠之间具有保守性。

 

接下来,他们对Il17rd缺陷(Il17rd-/-)小鼠进行进一步研究,以了解IL-17RD在体内的作用。结果显示,Il17rd的基因敲除能够导致IMQ诱导的小鼠银屑样皮肤炎症得到部分缓解,表现为皮肤组织浸润的中性粒细胞、үδT细胞减少,以及银屑病相关细胞因子表达降低。


至此,研究者从生化层面、细胞水平和生理功能三个方面证实IL-17RD是IL-17的一个新受体,并揭示了IL-17RD在IL-17A依赖性皮肤炎症反应中的重要和必要作用。


二、IL-17RD与IL-17RC在介导IL-17A功能上的异同探讨


为了了解IL-17RD与IL-17RC在介导IL-17A功能上的异同,研究者系统地对比了二者与IL-17A的相互作用,及其在角质形成细胞中对IL-17A下游信号通路及相关基因表达的影响。

 

首先,在亲和力的研究中,他们发现IL-17RD与IL-17A的亲和力显著低于IL-17RC与IL-17A的结合。

 

在角质形成细胞中,Il17rc的敲除能导致IL-17A下游的主要信号(如NF-κB、p38、Erk、JNK等通路)均受到损害,而Il17rd则主要影响p38和JNK信号通路的激活。这一点也与上述结果相呼应。值得关注的是,Il17rc和Il17rd双敲除表现为IL-17A信号的完全抑制。


接下来,转录组分析表明,IL-17RC和IL-17RD除了在调节IL-17A信号中的共同作用外,还具有独特的功能。IL-17RC特异性调节的基因主要参与了细胞因子及其受体的相互作用以及MAPK信号通路,而IL-17RD特异性调节的基因则参与了胆固醇代谢等过程。


图片来源:Science Immunology

 

此外,研究者还测试了IL-17RC和IL-17RD在调节IL-17F或IL-17A/F信号中的作用。与IL-17RC不同,IL-17RD不与IL-17F或IL-17A/F结合,只能结合IL-17A,并且IL-17RD缺失不会影响IL-17F或IL-17A/F介导的基因表达。

 

三、IL-17RC和IL-17RD对角质形成细胞中IL-23表达的影响


IL-23/IL-17轴已被确定为银屑病发展的主要致病因素。骨髓细胞通常被认为是炎症反应中IL-23的主要来源。然而,在银屑病患者和银屑病小鼠模型中,IL-23也可通过角质形成细胞表达。

 

研究者发现IL-17A能够利用IL-17RC和IL-17RD两个受体,共同诱导角质形成细胞表达IL-23,并证明角质形成细胞来源的IL-23对银屑病的疾病进程有重要作用。

 

四、总结与展望


该研究证明了IL-17RD是IL-17A的第二个功能性受体,与IL-17RC一起调节IL-17A下游的促炎基因表达,在银屑病的发病机制中起着重要作用。

 

目前,IL-17在抗炎症方面已经得到认可。除了银屑病,IL-17在多种自身免疫疾病中也发挥着重要作用,如类风湿关节炎、多发性硬化等。另外,由于慢性炎症与肿瘤的发生发展有关,人们也在探索IL-17在各类肿瘤中的作用。

 

研究者的这些发现对于深入了解IL-17A在相关自身免疫疾病中的功能和机制有重要的作用。进一步的研究可能有助于开发更具体的靶向策略来治疗IL-17相关的免疫疾病。

 

相关论文:

[1] Yang Su el al., Interleukin-17 receptor D constitutes an alternative receptor for interleukin-17A important in psoriasis-like skin inflammation. Science Immunology (2019).

参考资料:

1# 解析IL-17通路与银屑病和类风湿性关节炎药物

2# IL-23/IL-17轴对寻常型银屑病病情的影响

3# 清华大学医学院董晨课题组发现IL-17的新受体 

4# Study: Somebiologic treatments for psoriasis may be safer for patients


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