诺华asciminib 3期临床达主要终点,变构抑制能否成就新“神药”?
8月28日诺华公司宣布其研发的变构抑制剂asciminib(ABL001)3期临床研究ASCEMBL初步分析达到了主要终点:相比辉瑞bosutinib(博舒替尼,BOSULIF®),ABL001在24周费城染色体阳性慢性粒细胞白血病(Ph+CML-CP)患者的主要分子反应(MMR)率方面,具有显著的统计学优势。
那么,如何减少络氨酸酶的激活?基石疗法是采用络氨酸酶抑制剂,降低细胞的增殖,可以叫做TKI治疗。对于有BCR-ABL基因融合的患者,使用TKI药物时,主要通过主要分子反应(MMR)来检测药物疗效。
生物医药巨头诺华,一直在TKI医药方面具有领先优势。该公司的ABL变构抑制剂,能不能顺利上市,并成为新一代的神药呢?我们从技术和市场两个角度进行理解。
技术和市场
目前已通过批准的药物,全部是通过激酶的ATP结合位点而发挥作用。治疗CML的药物可以分为三代。第一代抑制剂伊马替尼(《我不是药神》中药物原型,格列卫),10年生存率达85%-90%。但已经发现了T315I等十几种突变,产生耐药性;专利已到期。第二代抑制剂dasatinib和nilotinib对大多数突变有效,疗效更好,但对T315I突变仍然无效。二代 TKI获得了更快、更深的分子学反应,逐步成为一线方案,但价格较格列卫更贵。第三代ABL抑制剂ponatinib具有严重的副作用,对包括T315I突变的耐药有限;bosutinib对突变无效且会引起新的突变。
那么主角ABL001呢,它有什么优势?ABL001通过变构抑制作用,仅对ABL1(以及推测对ABL2激酶)具有高选择性。
变构效应是指:蛋白质通过与配体或者其他蛋白质结合,发生结构的变化,从而改变生理功能的效应。在调节蛋白构象的方式中,变构效应是其中直接、快速、有效的蛋白功能调节方式。
根据变构调节功能的不同,可以将变构调节剂分为变构激活剂(也称为正向变构调节剂,PAM)和变构抑制剂(也称为反向变构调节剂,NAM)。反向变构位点与正向变构构位点,不在同一位置,拥有各自的分子结合口袋;因此变构调节剂在不与正构位点的内源配体竞争的情况下,可以调整蛋白功能。
BCR-ABL1 变构抑制剂作用原理
可以看到,一般情况下ABL1肉豆蔻酰化N-末端,占据了激酶结构域中一个空口袋;ABL001通过和这个位点结合,从而恢复了对激酶活性的抑制。ABL001起到了变构抑制的作用。这种独特的作用机制和传统的TKI不同,因此对传统TKI耐药的肿瘤也有强效抑制活性。这就带来了极大的优势:变构抑制剂和正构抑制剂连用可以对蛋白功能进行协同抑制,来降低耐药突变的可能;多样化的变构位点,也赋予了治疗手段具有更好的选择性和更低的毒性。
变构药物虽有很大的优势,但具有巨大的研发瓶颈:变构位点/蛋白发现、变构调节剂的筛选。已报道的变构分子大多是通过高通量筛选实验偶然发现的;难以预期和设计变构药物先导化合物和蛋白靶标分子机制的影响。这无疑增加了药物开发的难度。最后,我们来揭露这种神奇的ABL001的庐山真面目,见下面的分子结构图:
变构抑制剂ABL001:分子结构式
市场如何呢?据统计,CML占成人白血病的15%〜20%。全球年发病率为1.6/10万~2/10万。CML是我国慢性白血病的主要病种,占白血病的71%以上。亚洲其他国家(如日本、印度等)的CML患病比例与中国类似。中国全国白血病发病情况调查显示,CML的年发病率为0.36/10万。国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39〜0.55/10万。2018年,肿瘤TKI药物市场规模达到1670亿人民币;白血病相关TKI药物市场规模达到590亿元人民币;ABL靶点肿瘤药市场为308亿元人民币。专家预计,最近五年,白血病相关TKI年均复合增长率为8.1%左右。
听到过这么一句话:“一颗药的成本只要5美分,为什么要卖500美元?因为那是第二颗,第一颗药的成本是50亿美元”。这句话形象的说明了:技术壁垒导致了药物的竞争优势及相应的收益。想到ABL001极高的技术门槛、优越的性能、相应的市场空间,如果产品最终上市,必将转变为巨大的利润。
电影《我不是药神》中,最终没有药神。诺华的伊马替尼到底算不算神药,也众说纷纭;无论如何,伊马替尼无论从社会,还是从商业角度,都获得了巨大的成功。作为治疗相同疾病CML的产品的迭代,诺华的ABL变构抑制剂asciminib(ABL001),也许更加值得我们拭目以待。
参考文献:
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