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8月28日诺华公司宣布其研发的变构抑制剂asciminib（ABL001）3期临床研究ASCEMBL初步分析达到了主要终点：相比辉瑞bosutinib（博舒替尼，BOSULIF^®），ABL001在24周费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+CML-CP）患者的主要分子反应（MMR）率方面，具有显著的统计学优势。

诺华商标

电影《我不是药神》里面，突出了患者的痛苦和无奈，患者得的病就是白血病，大部分患者是：慢性粒细胞白血病 （CML）。CML致病机制是怎么的呢？因为9号染色体长臂与22号染色体长臂的相互易位。这种基因融合，使得相应的络氨酸激酶持续激活，引起细胞异常增殖。易位现象与CML有高度的灵敏度，有95%的CML被检测有易位。主要根据患者血液中BCR-ABL基因数量，来判定疾病。

细胞异常增殖

那么，如何减少络氨酸酶的激活？基石疗法是采用络氨酸酶抑制剂，降低细胞的增殖，可以叫做TKI治疗。对于有BCR-ABL基因融合的患者，使用TKI药物时，主要通过主要分子反应（MMR）来检测药物疗效。

生物医药巨头诺华，一直在TKI医药方面具有领先优势。该公司的ABL变构抑制剂，能不能顺利上市，并成为新一代的神药呢？我们从技术和市场两个角度进行理解。

技术和市场

目前已通过批准的药物，全部是通过激酶的ATP结合位点而发挥作用。治疗CML的药物可以分为三代。第一代抑制剂伊马替尼（《我不是药神》中药物原型，格列卫），10年生存率达85%-90%。但已经发现了T315I等十几种突变，产生耐药性；专利已到期。第二代抑制剂dasatinib和nilotinib对大多数突变有效，疗效更好，但对T315I突变仍然无效。二代 TKI获得了更快、更深的分子学反应，逐步成为一线方案，但价格较格列卫更贵。第三代ABL抑制剂ponatinib具有严重的副作用，对包括T315I突变的耐药有限；bosutinib对突变无效且会引起新的突变。

那么主角ABL001呢，它有什么优势？ABL001通过变构抑制作用，仅对ABL1（以及推测对ABL2激酶）具有高选择性。

变构效应是指：蛋白质通过与配体或者其他蛋白质结合，发生结构的变化，从而改变生理功能的效应。在调节蛋白构象的方式中，变构效应是其中直接、快速、有效的蛋白功能调节方式。

根据变构调节功能的不同，可以将变构调节剂分为变构激活剂（也称为正向变构调节剂，PAM）和变构抑制剂（也称为反向变构调节剂，NAM）。反向变构位点与正向变构构位点，不在同一位置，拥有各自的分子结合口袋；因此变构调节剂在不与正构位点的内源配体竞争的情况下，可以调整蛋白功能。

ABL001变构抑制作用机理

BCR-ABL1 变构抑制剂作用原理

可以看到，一般情况下ABL1肉豆蔻酰化N-末端，占据了激酶结构域中一个空口袋；ABL001通过和这个位点结合，从而恢复了对激酶活性的抑制。ABL001起到了变构抑制的作用。这种独特的作用机制和传统的TKI不同，因此对传统TKI耐药的肿瘤也有强效抑制活性。这就带来了极大的优势：变构抑制剂和正构抑制剂连用可以对蛋白功能进行协同抑制，来降低耐药突变的可能；多样化的变构位点，也赋予了治疗手段具有更好的选择性和更低的毒性。

变构药物虽有很大的优势，但具有巨大的研发瓶颈：变构位点/蛋白发现、变构调节剂的筛选。已报道的变构分子大多是通过高通量筛选实验偶然发现的；难以预期和设计变构药物先导化合物和蛋白靶标分子机制的影响。这无疑增加了药物开发的难度。最后，我们来揭露这种神奇的ABL001的庐山真面目，见下面的分子结构图：

ABL001分子结构图

变构抑制剂ABL001：分子结构式

市场如何呢？据统计，CML占成人白血病的15%〜20%。全球年发病率为1.6/10万~2/10万。CML是我国慢性白血病的主要病种，占白血病的71%以上。亚洲其他国家（如日本、印度等）的CML患病比例与中国类似。中国全国白血病发病情况调查显示，CML的年发病率为0.36/10万。国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39〜0.55/10万。2018年，肿瘤TKI药物市场规模达到1670亿人民币；白血病相关TKI药物市场规模达到590亿元人民币；ABL靶点肿瘤药市场为308亿元人民币。专家预计，最近五年，白血病相关TKI年均复合增长率为8.1%左右。

听到过这么一句话：“一颗药的成本只要5美分，为什么要卖500美元？因为那是第二颗，第一颗药的成本是50亿美元”。这句话形象的说明了：技术壁垒导致了药物的竞争优势及相应的收益。想到ABL001极高的技术门槛、优越的性能、相应的市场空间，如果产品最终上市，必将转变为巨大的利润。

电影《我不是药神》中，最终没有药神。诺华的伊马替尼到底算不算神药，也众说纷纭；无论如何，伊马替尼无论从社会，还是从商业角度，都获得了巨大的成功。作为治疗相同疾病CML的产品的迭代，诺华的ABL变构抑制剂asciminib（ABL001），也许更加值得我们拭目以待。

参考文献：

1.Hughes, et al. (2019). Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa1902328;

2.Novartis' asciminib bests Pfizer's Bosulif in phase 3 leukemia trial;

3.Novartis investigational novel STAMP inhibitor asciminib (ABL001) meets primary endpoint of Phase III chronic myeloid leukemia study;

4.Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure；

5.《2018年中国医药统计年报》