药渡看靶点赛道系列03——FGFRs靶点全球研发格局分析
2019年4月12日，FDA宣布加速批准强生集团（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）公司开发的Balversa®（erdafitinib）上市，用于治疗接受铂基化疗后疾病仍然进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者。2018年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Erdafitinib用于尿路上皮癌的突破性疗法认定。
图1. 杨森logo
图2. Balversa® （图片来源于网络）
膀胱癌是全球第十大常见癌症，尿路上皮癌是膀胱癌最常见的类型，约占所有疾病类型的90%-95%[1]。转移性尿路上皮癌的治疗选择有限，五年生存率较低。尿路上皮癌中FGFR1、FGFR2和FGFR3基因扩增的流行率估计分别为9-10％、0.8％和3-5％。FGFR3基因的激活突变已经在38-66％的浅表尿路上皮癌和15-20％的侵袭性尿路上皮癌中显示出来[2]。Erdafitinib作为首个上市的FGFR抑制剂，将为mUC患者治疗带来新选择。
图3. Balversa®的基本信息
图4. Erdafitinib分子结构式（图片来自FDA官网）
该突破性疗法的认定是基于一项多中心、开放标签、单臂II期临床试验BLC2001的数据。患者至少携带以下一种基因改变：FGFR3基因突变或FGFR基因融合(FGFR3、FGFR2)，且接受铂基化疗后病情仍然进展，包括新辅助或辅助铂类化疗方案治疗的12个月内。
结果显示，Erdafitinib在携带FGFR突变复发/难治性转移性尿路上皮癌患者中的客观缓解率（ORR）为32.2%，其中2.3%的患者达到完全缓解（CR）；中位缓解期为5.4个月。值得注意的是， FGFR3点突变患者ORR为40.6%。
Erdafitinib可引起眼部疾病、高磷血症、口腔炎、疲劳、血清肌酐增加、腹泻、口干、甲剥离、丙氨酸氨基转移酶增加、碱性磷酸酶增加和钠减少等症状；孕妇服用时会造成胎儿伤害。
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）属于酪氨酸激酶受体家族中重要的一员，FGFG包含4个成员，分别是FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。它们多为单链的糖蛋白分子，结构分为胞外区、跨膜区和胞内区。在正常生理条件下，FGFR与其配体成纤维细胞生长因子（FGF）结合，FGFR发生二聚体化以及自身磷酸化，激活下游信号通路，如JAK/STAT通路、磷脂酶C通路，以上信号通路在肿瘤生长和血管发生过程中发挥重要作用。FGFR的异常与多种肿瘤的发生有密切的关系，如膀胱癌、乳腺癌、胆管癌等。因此，FGFR靶向药物会产生直接或间接的抗癌作用[3]。
图5. 主要成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号级联放大[4]
截至目前，美国FDA已批准7款药物（包括Balversa®）用于局部晚期或转移性UC的治疗，其中化学药5款，生物药2款。除却Gemzar®和Balversa®，剩余药物均为PD-(L)1免疫疗法，包括：Tecentriq®（2016年5月，基因泰克）、Opdivo®（2017年2月，百时美施贵宝）、Imfinzi®（2017年5月，阿斯利康）、Bavencio®（2017年5月，默克/辉瑞）、Keytruda®（2017年5月，默沙东）。
因此，Balversa®是首个尿路上皮癌FGFRs酪氨酸激酶抑制剂治疗，该亮点提示Balversa®可能成为携带FGFR突变mUC患者的标准治疗方法，为尿路上皮癌患者带来了潜在的治疗选择。
截至目前，处于临床在研阶段用于治疗尿路上皮癌的中国1类药物有7款，PD-(L)1药物仍是各大药企布局的焦点。
百济神州于2019年7月8日宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已将替雷利珠单抗的上市申请纳入优先审评，又一款PD-1药物飘飘出尘、胜利在即。而且，替雷利珠单抗在美国已进入临床III期研究，只差临门一脚。
值得注意的是，荣昌生物的Disitamab Vedotin（重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂）用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的有效性和安全II期临床研究于2019年2月在中国开始招募，备受国内市场关注。
表1. 治疗尿路上皮癌中国1类在研药物
数据来源于药渡数据库
通过查询药渡数据库以及其他渠道，除却处于临床前的部分药物，笔者统计到有87款FGFR药物处于临床阶段。这些药物主要分布在肿瘤治疗领域，因此笔者选取了36款（化学药31款、生物药5款）FGFRs抗肿瘤临床在研药物进行分析。
图6. 36款进入临床阶段靶向FGFRs抗肿瘤药物最高研发阶段分布
这36款药物中有13款中国1类药物，分别是AL-8326、MAX-40279、HZB-1006、(HMPL-453酒石酸盐)、BPI-17509、EOC317、HH185、ICP-192、Brivanib Alaninate (丙氨酸布立尼布)、ICP-105、Surufatinib (索凡替尼)、Lucitanib (德立替尼)以及SOMCL-15-290 (盐酸希美替尼)。
FGFRs抗肿瘤在研化学药
笔者汇总了31款化药的相关信息，并且分别汇总了它们在中国（21款在研）和除中国之外地区（26款在研）的临床研究情况。
国外临床情况
Pemigatinib，一种FGFR激酶抑制剂，拟用于治疗FGFR突变mUC患者，处于II期研究。BridgeBio的infigratinib，一种口服FGFR激酶抑制剂，针对具有FGFR3改变的mUC患者在I期研究中显示出较好的有效性，infigratinib在胆管癌患者II期试验中也显示较好的安全性和有效性。
诺华的Infigratinib、Incyte的Pemigatinib、拜耳的Rogaratinib、阿斯利康的AZD-4547以及Principia Biopharma的PRN-1371均靶向FGFRs拟用于治疗膀胱癌，其中Incyte的pemigatinib是第二个最先进的FGFR抑制剂，仍处于II期开发阶段，预计到2019年不会提交NDA; 该药物的ORR数据没有优胜于erdafitinib（25% vs 40.4％）。
从进入临床阶段药物数量上分析，和记黄埔、诺华、拜耳、卫材、Incyte、北京天诚、南京爱德程这6家公司分别开发了2款FGFRs靶向药物，其他公司只有1款。
表2. 国外FGFRs抗肿瘤在研化学药物一览表
数据来源于药渡数据库
其中，7款药物处于临床III期阶段。目前，AB Science的Masitinib mesylate处于领先位置，该药物用于治疗多发性骨髓瘤、胃肠道间质瘤、前列腺癌的临床试验已完成，正准备提交新药上市申请，值得期待，其它临床III期试验也正在进行，适应症包括黑色素瘤等。
图7. 国外FGFRs抗肿瘤在研药物临床阶段分布
国内临床情况
2015年，百时美施贵宝将丙氨酸布立尼布在中国、香港和澳门的研发和市场化权利授权给再鼎医药。该药物治疗肝细胞癌（HCC）的研究现在中国处于临床III期阶段（2018年），治疗转移性结直肠癌(mCRC)曾处于临床III研究，后未见更多进展。
EOC317，一种新型的小分子泛-FGFR抑制剂，目前，治疗膀胱癌的研究处于临床I期。
在中国，拜耳的Rogaratinib用于治疗尿路上皮癌处于临床I期研究，目前未见更多进展，而在国外已处于II/III期。
索凡替尼 (HMPL-012) 是由和记黄埔医药自主研发的一款口服新型血管免疫激酶抑制剂。2019年3月，向国家药品监督管理局（NMPA）提交临床试验申请（化药1类），索凡替尼胶囊与特瑞普利单抗注射液联合用药的I期临床主要选择实体瘤患者，通过研究初步确定敏感的瘤种，进行II/III期临床研究。2019年5月，获得临床试验默示许可。
表3. 国内FGFRs肿瘤在研化学药一览表
数据来源于药渡数据库
在国内，FGFRs抗肿瘤处于临床III期的化学药物有3款，中国1类药物跻身2款。60%的FGFRs抗肿瘤在研药物处于临床I期阶段。相比这类药物在国外的发展状况，国内临床试验些许滞后，因此，本土药企面临更多机遇与挑战。
图8. 国内靶向FGFRs抗肿瘤在研药物临床阶段分布
从进入临床阶段药物数量上分析，和记黄埔、施维雅、诺华、拜耳、中国科学院上海药物研究所、北京天诚、南京爱德程这6家公司分别开发了2款FGFRs靶向药物，其他公司只有1款。
图9. 国内FGFRs抗肿瘤在研药物企业数量
FGFRs抗肿瘤在研生物药
Bemarituzumab是Five PrimeTherapeutics公司开发的一款first-in-class靶向2b型纤维母细胞生长因子受体（FGFR2b）的单克隆抗体，拟用于治疗膀胱癌的临床研究处于I期。2018年2月，Bemarituzumab由Five Prime Therapeutics、Patheon ManufacturingServices LLC、杭州泰格医药科技股份有限公司在中国提交的临床申请（进口）获CFDA受理，以求在中国开展治疗胃癌的临床III期部分。目前，剩余4款药物的临床试验未在中国展开。
BioClinTherapeutics的vofatamab，一种人类抗FGFR3单克隆抗体，在改善局部晚期或转移性膀胱Ib/II期研究中显示出较好的ORR和PFS。
表4. FGFRs抗肿瘤在研生物药一览表
数据来源于药渡数据库
Erdafitinib作为首款上市的FGFRs抑制剂，不仅为mUC患者带来新的治疗希望，也为国内外药企进行药物研发布局提供了参考。目前国内外有众多FGFRs抑制剂处于临床研究阶段，预计未来几年还会有更多的FGFRs药物进入市场，这一靶点的竞争较为激烈。
缩略语：
fibroblast growth factor , FGF（成纤维生长因子）
fibroblast growth factorreceptor, FGFR（成纤维生长因子受体）
metastatic urothelialcarcinoma, mUC（转移性尿路上皮癌）
objective response rate, ORR（客观缓解率）
complete rate, CR（完全缓解）
hepatocellular carcinoma, HCC（肝细胞癌）
metastatic colorectal cancer,mCRC（转移性结直肠癌）
主要参考文献：
1. National CancerInstitute. Cancer Stat Facts: Bladder Cancer. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html. Accessed September 2018.
2. Rodriguez-Vida A, etc. Complexity of FGFR signaling in metastatic urothelial cancer [J]. Journal of hematology & oncology. 2015, 8(1):119, DOI: 10.1186/s13045-015-0221-6.
3. GreulichH., etc. Targeting mutant fibroblast growth factor receptors in cancer [J]. Trends in molecular medicine, 2011, 17(5): 283-292, DOI: 10.1016/j.molmed.2011.01.012.
4. Christine L. Chaffer, etc. Aberrant fibroblast growthfactor receptor signaling in bladder and
othercancers [J]. 2007, 75:831-842, DOI: 10.1111/j.1432-0436.2007.00210.x.
5. Erdafitinib FDA Label.
6. 药渡数据库.
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