IL-6明显增高!最新论文揭秘新冠肺炎患者“细胞因子风暴”

采薇 采薇 来源:医药魔方
2020-02-14
2019-nCoV 细胞因子风暴 IL-6

1月24日,《柳叶刀》发表的中国新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染病例首批临床数据报告指出,在危重病人中可见细胞因子风暴发生。2月3日,最新公布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》首次明确推荐应用细胞因子监测伴随治疗,提高疗效,减少死亡。同日,李兰娟院士在央视的采访中也强调监测患者细胞因子水平的重要性。

 

免疫系统的日常工作是清除感染,但是大量的SARS-CoV-2对人体产生攻击,导致人体免疫系统的紊乱,进而伤害宿主。这种极端的免疫攻击称之为“细胞因子风暴”,它会引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ等迅速大量产生,是引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的重要原因。

 

2月12日,重庆三峡中心医院的研究人员在预印本平台medRxiv上发表的一篇文章分析了123例新型冠状病毒性肺炎患者细胞免疫和细胞因子状况,预测了细胞免疫水平、细胞因子与患者病情的关系[1]。


图片来源:medRxiv [1]


研究将123例新冠肺炎患者分为轻、重症两组,轻症组102例(男55例,女47例),平均年龄43.05 ± 13.12(15~82)岁;重症组21例(男11例,女10例),平均年龄61.29 ± 15.55(34~79)岁。采集外周血,检测其中淋巴细胞亚群和细胞因子,并进行相关统计分析。

 

在对淋巴细胞亚群的分析中,研究人员将CD4+T、CD8+T、B细胞、NK细胞、CD4+T/CD8+T按低于正常值、正常值内和高于正常值分组,计算相应的患者数量和比例,结果如下。

 

表一:123例新冠肺炎患者外周血中淋巴细胞亚群分布


注:括号前为患者数,括号中为比例。(图片来源:medRxiv [1])

 

表一统计显示:

 

1. CD4+T降低在轻、重症组的比例分别为52.90%和95.24%;CD8+T降低在在轻、重症组的比例分别为28.40%和61.90%。可见,重症患者CD4+T和CD8+T降低比例明显更高,提示机体对抗SARS-CoV-2感染时,重症患者的T淋巴细胞更易受到抑制。这与Huabiao Chen [2] 在SARS冠状病毒中的研究结论一致,表明机体在应对同源冠状病毒感染时的反应方式相同。

 

2. B细胞减少在轻症组比例为25.49%,重症组比例为28.57%,无显著差异。

 

3. NK细胞减少在轻症组比例为34.31%,重症组比例为47.62%,表明SARS-CoV-2感染在一定程度上限制了NK细胞的活性,鉴于免疫佐剂IL-2能提高NK细胞的活性,以上研究结果可为临床治疗提供新的思路和依据。

 

接着,在对细胞因子状况的分析中,研究人员将IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、TNF 和 IFN 按 0、正常值内(除0以外的正常值)和高于正常值分组,计算相应的患者数量和比例,结果如下。

 

表二:123例新冠肺炎患者外周血中细胞因子状况


注:括号前为患者数,括号中为比例。(图片来源:medRxiv [1])

 

表二数据显示:

 

1. 重症组21例患者的IL-4、IL-10、IL-17、TNF均在正常值范围内。

 

2. TNF 和 IFN 水平在轻、重症组无显著差异。

 

3. 轻症组IL-6检测值为0的比例是55.88%,该现象的原因尚不清楚,可能与感染早期参与体液免疫的Th2细胞抑制有关。此外,IL-6高于正常值在重症组的比例(76.19%)明显高于轻症组(30.39%),这与李兰娟院士强调的“细胞因子风暴”概念是一致的,它是疾病由轻症转为重症的重要原因。目前,已有临床试验(ChiCTR2000029765)登记用于评估IL-6受体阻断剂托珠单抗在新型冠状病毒肺炎中的有效性和安全性。


图片来源:中国临床试验注册中心


最后,这项研究还证明淋巴细胞亚群与细胞因子之间没有显著的线性相关。

 

轻、重症患者间只有CD4+T、CD8+T、IL-6、IL-10具有统计学意义的差异(表三),提示SARS-CoV-2感染的重症患者免疫抑制更为明显,这与许多专家的观点是一致的。

 

表三:轻、重症患者外周血中淋巴细胞亚群及细胞因子的比较


图片来源:medRxiv [1]

 

总结来说,该研究揭示重症患者中常见CD4+T和CD8+T水平低,而IL-6水平较高,表明T细胞亚群和细胞因子可作为预测病情由轻到重转变的依据之一,但CD4+T、CD8+T、IL-6的“警戒值”仍需大量样本确认。

 

此外,研究人员推测,本研究的一些结果,如轻症组IL-6值为0的患者比例高达55.88%,两组患者在IL-17、TNF、IFN和IL-4方面无显著性差异,两组患者B细胞和NK细胞均不同程度下降,可能的原因为:(1)在SARS-CoV-2感染的早期,由于病毒变异性强、隐蔽性好,机体无法迅速识别;(2)SARS-CoV-2进入机体后释放某些特殊因子,干扰机体激活特异性免疫。

 

相关论文:[1] Suxin Wan, et al. Characteristics of lymphocyte subsets and cytokines inperipheral blood of 123 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus pneumonia (NCP). medRxiv. 2020.[2] Huabiao Chen. Study on immune response of SARS coronavirus-specific cytotoxic Tlymphocytes. Second Military Medical University. 2005. 


参考资料:1# 托珠单抗在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中的有效性及安全性的多中心、随机对照临床研究(来源:中国临床试验注册中心)


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