Nature重磅数据:揭秘抗癌细胞疗法——129个靶点!(附详细清单)

曼话 曼话 来源:医药魔方
2020-01-09
CAR-T

尽管调查基于嵌合抗原受体(CAR)的疗法(以下简称CAR疗法)安全性和有效性的临床试验数量在全球范围内迅速增加,但一直未有对CAR设计、靶点等信息的全面调查。


来源:Nature Biotechnology


1月6日,最新发表在Nature Biotechnology 上的一项分析报告中[1],来自美国威尔康奈尔医学院、中国医学科学院肿瘤医院深圳医院等机构的研究团队构建了CAR疗法(CAR-T、CAR-NK等)的临床试验数据库,该数据库涉及来自20个国家的500多项临床试验、2万多例患者。


通过与转录和蛋白质组数据相结合,科学家们获得了一个可用于CAR细胞疗法的“靶点图谱”,包括100多个靶点。

 

以下摘编该报告中的部分数据:

 

数据①:2014-2018年,临床试验数量增加4倍

 

近年来,CAR疗法临床试验的数量和类型都迅速增加。从2014年到2018年,CAR工程细胞疗法在全球范围内启动的临床试验数量增加了4倍(图1),这反应了业界对这类疗法以及Immuno-Oncology的热情。

 

图1 2019年之前启动的介入式CAR临床试验(来源:Nature Biotechnology )

 

1)80%以上试验在中国和美国开展

 

总体来说,纳入分析的501项CAR细胞疗法抗癌临床试验中,>80%在中国和美国开展(图1a),大部分试验处于I或I/II期(图1b),并正在积极招募中(图1c)。

 

2)T细胞是最主要的工程细胞来源

 

大部分(96.4%)的CAR疗法临床试验以T细胞作为工程细胞来源(图1k)。

 

3)4-1BB是最常见的共刺激域


图1h(来源:Nature Biotechnology )

 

CAR的设计经历了几次迭代。所有CAR都包含一个负责结合抗原的胞外域,而胞外域连接着中间铰链域、跨膜域以及胞内信号域(图1h)。第一代、第二代和第三代CAR之间的差异取决于它们所包含的共刺激域的数量(分别为0个、1个和2个)[2]。报告显示,被报道最多的共刺激域是4-1BB,其它常被用到的共刺激域包括CD28、CD27、OX40(图1i)。第四代CAR的差异在于其通过进一步的基因工程改造招募其它免疫细胞的能力。

 

数据②:64个进入临床试验的CAR靶点

 

靶点选择是CAR设计最重要的部分之一。为了增加可被CAR疗法治疗的患者数量,业界正在积极调查多种靶点的安全性和抗癌能力,下图汇总了64个正在临床研究中被调查的CAR靶点。

 

数据来源:Nature Biotechnology

 

1)8个靶点被用于同时对抗实体瘤和liquid cancer

 

以上64个靶点中,23个靶点仅被用于对抗liquid cancer,33个靶点仅被用于对抗实体瘤,8个靶点被用于同时对抗实体瘤和liquid cancer,包括MUC1、NKG2D、PD−L1、CD133、CD117、LeY、CD70、ROR1(图2a)。

 

图2 CAR适应症和临床研究历史(来源:Nature Biotechnology )


2)对抗liquid cancer最常用的靶点

 

CD19、BCMA和CD22是对抗liquid cancer的CAR疗法最常用的靶点。

 

3)对抗实体瘤最常用的靶点

 

Mesothelin、disialoganglioside(GD2)、HER2、carcino embryonic antigen (CEA)、glypican 3 (GPC3)、EGF receptor variant III (EGFRvIII)是对抗实体瘤的CAR疗法最常用的靶点。

 

4)六大常见癌症适应症

 

淋巴瘤、白血病(淋巴细胞和髓细胞)、骨髓瘤、胰腺癌、肝癌和神经母细胞瘤所涉及的临床试验最多(图2b)

 

数据③:CAR靶点在正常组织和癌症组织中的表达分析

 

大多数目前在临床研究中的CAR靶点是在正常细胞和组织中也会表达的抗原,理论上,这就存在“off-tumor targeting”以及产生毒性的风险。该报告发现,与预期一样,被用于大部分临床试验的CAR靶点在正常组织中低表达,但CD123和MUC1是两个例外。


图3 进入临床试验的CAR靶点在正常组织和癌症中的表达情况(来源:Nature Biotechnology )

 

为了更好地理解哪些癌症类型更适合利用CAR疗法治疗,科学家们还分析了CAR靶点在癌症组织中的表达模式。他们发现,CD19在大多数淋巴瘤样本中均有中-高(M–H)表达。此外,α-fetoprotein(AFP)是最值得注意的靶点之一,该蛋白在所有HPA肝癌样本中均有表达,且主要是中-高(M–H)表达,并有证据表明,相对正常组织,AFP在肝癌中过表达(图3c)。

 

数据④:65个潜力CAR靶点

 

该报告还提出了65个未进入临床研究的潜在CAR靶点,具体如下:

 

数据来源:Nature Biotechnology

 

这些靶点中有8个已被FDA批准用于其它疗法,分别为GLRB、KCNN4、ALPPL2、SLC22A12、HMMR、CD2、CD3G和CD3D (图4g)。此外,TNFRSF13C和CD37最近已被作为CAR靶点在临床前模型中进行测试。

 

图4 潜在CAR靶点图谱(来源:Nature Biotechnology )

 

总结来说,报告作者们认为,这项分析可帮助CAR疗法的设计(图5),改善靶点与患者的匹配,真正发挥CAR疗法(CAR-T、CAR-NK等)的抗癌潜能,使更多患者获益。

 

图5 CAR疗法的设计和患者监控(数据来源:Nature Biotechnology)

 


相关论文:

[1] Matthew MacKay et al. The therapeutic landscape for cells engineered with chimeric antigen receptors. Nature Biotechnology (2020).

[2] Hollie J. Jackson et al. Driving CART-cells forward. Nature Reviews Clinical Oncology(2016).

 

参考资料:

1# 临床试验(来源:诺华)

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