强生新一代前列腺癌新药「阿帕鲁胺」在中国获批上市

医药魔方 医药魔方 来源:医药魔方
2019-09-07
强生 阿帕鲁胺 前列腺癌

前列腺癌是全球男性第2大常见的肿瘤类型,大约有1/9的男性在其一生中会被诊断为前列腺癌,2018年全球大约有130万例新确诊患者。美国2019年预计将会有17.465万例患者被确诊为前列腺癌。在中国,前列腺癌是男性最常见的泌尿生殖系统癌症,发病率大约为9.8/10万人。


前列腺癌是一种男性雄激素依赖的肿瘤,雄激素可以刺激前列腺癌细胞的生长和疾病进展,因此内分泌治疗是根治手术、放射治疗、化疗之外前列腺癌临床上比较主流的治疗方案,包括:1)雄激素剥夺,比如切除双侧睾丸(手术去势)、注射戈舍瑞林等(药物去势),阻断睾丸来源的雄激素;2)阻止雄激素受体激活,比如口服阿帕鲁胺、恩杂鲁胺等雄激素受体拮抗剂;3)抑制雄激素合成,比如口服阿比特龙。


阿比特龙(强生)和恩杂鲁胺(辉瑞/Astellas)也是当前全球最畅销的口服前列腺癌药物。财报数据显示,2019上半年,阿比特龙全球销售额为13.77亿美元,同比下降21.5%;而辉瑞负责的恩杂鲁胺美国市场销售额达到3.69亿美元,增长12%。



阿比特龙结构式阿比特龙是一种细胞色素P450羟化酶(CYP17A1)抑制剂,通过抑制雄激素的合成来干扰整个雄激素受体信号通路。在面临阿比特龙仿制药上市冲击的情况下,强生提前布局在2013年花费10亿美元(6.5亿美元首付款+3.5亿美元里程金)收购Argon公司获得了阿帕鲁胺(ARN-509)。阿帕鲁胺属于第二代高选择性雄激素受体拮抗剂,与雄激素受体的亲和力是第一代雄激素受体拮抗剂的5倍以上。一项涉及1207例非转移性去势抵抗前列腺癌患者的Ⅲ期研究证明阿帕鲁胺较安慰剂能显著延长患者的无转移生存期(40.5 vs 16.2个月)。2018/2/14,阿帕鲁胺获得FDA批准上市,用于治疗非转移性(前列腺癌细胞未扩散)去势抵抗(激素治疗后疾病仍进展)的前列腺癌。



9月6日,阿帕鲁胺正式获得国家药品监督管理局批准上市,成为国内首个治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的药物。由于阿比特龙只是用于治疗转移性的去势抵抗前列腺癌,而且恒瑞、正大天晴的阿比特龙仿制药在国内相继上市,阿帕鲁胺将为强生的前列腺癌业务提供新动力。



阿帕鲁胺是FDA批准的首个治疗非转移性去势抵抗前列腺癌的药物,也是首个凭借无转移生存期(MFS)的临床终点获批上市的肿瘤新药。不过2019年7月30日,拜耳的Nubeqa(darolutamide)也赢得了FDA的批准,同样用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌。



darolutamide结构式Darolutamide是由拜耳/Orion公司共同开发的一种非甾体雄激素受体抑制剂,该药具有独特的化学结构,能够和雄激素受体以高亲和力结合,从而抑制受体功能和前列腺癌细胞的生长。III期ARAMIS研究显示,1509例正在接受雄激素剥夺疗法(ADT)的nmCRPC患者接受darolutamide治疗,较安慰剂能显著改善患者无转移生存期(40.4 vs 18.4月)。大约10%-20%的晚期前列腺癌患者会在5内内进展为去势抵抗前列腺癌,并且有84%发生转移。没有转移的去势抵抗前列腺癌患者,大约有33%会在3年内进展为转移去势抵抗前列腺癌。尽管新疗法仍在开发和涌现,但是mCRPC的5年生存率仍然很低。除了雄激素受体拮抗剂,PD-1、PARP等靶点也是前列腺癌的开发热门阵地。今年2月9日,默沙东宣布启动最大规模的PD-1/PD-L1前列腺癌临床研究,今年8月7日,默沙东/阿斯利康宣布奥拉帕利的PROfound研究成为PARP抑制剂类药物在转移去势抵抗前列腺癌患者中取得成功的首个III期研究,奥拉帕利相比恩杂鲁胺或阿比特龙,可以使BRCA1/2或ATM基因突变(HRR基因突变的一个亚型)患者的放射学无进展生存期(rPFS)得到统计学意义和临床意义上的显著改善。期待这些新兴靶点能够给前列腺癌的临床治疗带来新的突破。


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