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起舞NASH江湖

玉见 玉见
11/04
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当肿瘤药的投资开发热潮达到新一波高点之时,一些先见者便在琢磨:下一个投资热点会是什么?根据最近频频曝出的项目交易事件,非酒精性脂肪肝炎(NASH)似乎是个不错的方向。


NASH是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发展的一种严重形式,后者全球发病率大约15%-30%,其中约有10-20%会进展为NASH。依此推算,NASH全球发病率约为3-5%,但其糖尿病人群中发病率会提高到22%, 约有 15~25%NASH患者会发展成为肝硬化。


来源:Kwanten et al. Autophagy in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)


作为一种隐性慢性肝病,NASH长期发展可导致晚期肝纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝癌,目前已知的主要发病因素包括肥胖、2型糖尿病、高血脂、高血压等代谢综合征。也有报道指出,在高危人群如糖尿病患者中NASH发病率可高达22%。目前球范围内尚无针对该适应症的治疗药物获批上市。


NASH已成为日趋普遍的世界性慢性肝病,目前是美国肝移植的第二大病因,美国大约有2%~5%的NASH患者,分析师预计NASH在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。EvaluatePharma预测全球NASH药物的市场规模在2025年可以达到400亿美元,NASH 将取代丙肝成为需要肝移植的主要疾病。


资金加码布局


在刚刚过去的10月里,辉瑞和诺华宣布将共同开发NASH组合疗法,两家NASH企业获得了数千万美元的融资……为什么是NASH?


一方面,NASH治疗市场潜力巨大、前景广阔是毋庸置疑的。另一方面,其需求远未得到满足,但截至目前FDA尚未批准任何药物用于治疗NASH。


不过,目前已经有多家企业布局NASH领域,其中包括像艾尔建、吉利德、诺华、百时美施贵宝等现金充沛的大药厂。医药魔方记者获悉:截至目前,全球已经有7项与NASH适应症相关的项目进入临床Ⅲ期阶段,热门靶点有PPARα/δ、法尼酯X受体(FXR)、CCR2/CCR5等。


全球已进入临床III期阶段的NASH项目


在过去的一年里,NASH领域的融资也是逐渐“水涨船高”,近期89Bio和拓臻生物依次完成了高达6000万美元(A轮)和8000万美元(B轮)的融资。


近期NASH领域融资情况



主流开发模式


合作、引进(含并购)是NASH领域的主流开发模式。目前进展较快的两个项目,艾尔建和吉利德公司均是通过并购小公司获得。2016年9月,艾尔建(Allergan)以17亿美元收购Tobira,扩充NASH管线。在这之前,吉利德以4亿美元首付、8亿美元潜在里程金收购Nimbus Therapeutic旗下的Nimbus Apollo,加码NASH药物资产。


NASH领域的项目交易


考虑到NASH是一种需要长期治疗的慢性疾病,不同作用机制药物间的协同使用将会成为未来的主流治疗策略。艾尔建与诺华,辉瑞与诺华的合作思路正好也是基于联合用药考虑。


NASH领域的项目合作


国内企业开发进展


国内也已经有多家企业在NASH领域进行布局,但多数还处于早期开发阶段。目前仅诺华LMB763、众生药业ZSP1601获得中国国家药品监督管理局临床试验批件。


诺华的LMB763正在中国开展的是国际多中心临床Ⅱ期试验(总体192人,中国10人),用于评估表型非酒精性脂肪肝炎(NASH)患者接受LMB763给药12周的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和早期肝脏应答。众生药业在2018年1月正式启动Ⅰ期临床试验,首例受试者已入组。


国内NASH项目进度一览


另外几个在研的NASH项目,目前皆还处在境外(含中国大陆之外)开展临床试验,记者推测他们可能借助CDE有条件认可境外临床试验的政策,已经进行(即将开展)国内IND的申报。


展望


一方面,NASH患者在疾病早期阶段没有症状,NASH诊断确认需通过肝脏活检,这是一种侵入性手术操作,不易施行且可能还会对大型Ⅲ期临床试验患者招募带来一定挑战。


另一方面,对比国内外的NASH管线,我们发现国内除了在临床进展方面落后于国外,在靶点方面并未出现肿瘤领域的“大规模追随”,在尚未有产品获批上市之前,谁可能成为国内市场最大的赢家尚不能过早决定。


最后NASH能否成为继肿瘤药物开发之后,下一个蓝海呢?让我们拭目以待。


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