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面对超级细菌,单抗成为后抗生素时代利器

华义文 华义文
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曾几何时,细菌感染夺去了成千上万人的生命。随着青霉素在20世纪上半叶被发现并在临床上广泛应用,抗生素大大降低了细菌感染导致的死亡率,为全人类的健康做出了巨大贡献,这是毋庸置疑的。然而,人们对抗生素过分依赖,不合理使用和滥用十分普遍,导致耐药菌不断滋生,成为杀不死的 “超级病菌”,继续威胁人类健康。

耐药菌从何而来?

物竞天择,适者生存。世间万物都遵循着这一生存法则。人类如此,细菌同样如此。人类为了生存,发明了各种作用机理的抗生素抵抗细菌的威胁,赢得一次次胜利。而对细菌来说,面对抗生素给予的选择压力,也同样在变得更强大。所谓选择压力(selective pressure),又称为进化压力,指外界施与一个生物进化过程的压力,从而改变该过程的前进方向,或者说是达尔文的自然选择,即是指自然界施与生物体选择压力从而使得适应自然环境者得以存活和繁衍。通俗来说,在长期使用抗生素的过程中,占多数的敏感菌株不断被消灭殆尽,而原本属于少数派的耐药菌株存活下来,并且获得更多生存空间就大量繁殖,代替敏感菌株,这就使得细菌对抗生素的耐药率不断上升。

细菌同人类的生存竞争,如同“魔高一尺,道高一丈”一般,轮番占据上风。为了能够同时对抗多种细菌,人类热衷于开发广谱抗生素。因此,生存下来的细菌如同练就了金刚不破之身,可以对多种抗生素耐药,逐渐形成多重耐药菌、广泛耐药菌以及泛耐药菌。令人担忧的是,新药研发效率低下,后劲乏力,治疗细菌感染的传统抗生素承受巨大压力,人类健康面临严峻挑战。这引起“后抗生素时代”的恐慌,如同抗生素发明并广泛应用之前那样,人类面对细菌感染无药可治。

前些年,研究人员提出了“ESCAPE”病原体概念,着重强调了对人类威胁最大的细菌,具体来说包括:

  • Enterococcus faecium  屎肠球菌

  • Staphylococcus aureus  金黄色葡萄球菌

  • Clostridium difficile  艰难梭菌

  • Acinetobacter baumannii  鲍曼不动杆菌

  • Pseudomonas aeruginosa  绿脓杆菌

  • Enterobacteriaceae  肠杆菌

此外,WHO在2017年从全球公共卫生角度考虑,提出了优先研发病原体名单,除了将结核病单独列出之外,还有其他12种病原体是WHO呼吁研究机构放在新药研发的优先位置:

上述耐药菌引起的院内感染在重症和免疫受损患者中十分常见,且都是危及生命的,亟需开发新药加以遏制,否则我们将面临无药可救的窘境,任由细菌侵蚀。在这样的背景下,人们一方面在致力于合理使用抗生素,另一方面也在研发新型抗生素抵抗耐药菌(见:风雨六载 | 中国限抗 VS 美国促抗的背后……);虽然取得了一些成绩,但形势依然严峻,特别是在新药研发领域。由于生物进化的选择压力,抗生素和耐药菌是一场你追我赶的竞赛,人类没法保证自己在这场竞赛中始终处于领先地位,而一旦被耐药菌超出,死神随时就会降临。那么有没有一种方法可以摆脱这场无止境的赛跑呢?

以史为鉴,寻找出路

从致病机理来看,细菌病原体产生毒力因子,阻止宿主清除病原体,从而入侵深层组织并破坏宿主细胞。除了利用抗生素直接抑制或杀死细菌之外,科学家还想到开发具有病原体专一性的抗体疗法预防和治疗细菌感染。抗体是适应性免疫系统产生的天然蛋白。人体经被动免疫,不仅能够中和毒力因子,同时加强宿主对病原体的免疫应答能力,这样就不会发病了。

抗体被动免疫预防或治疗细菌感染并不是全新理论,早在抗生素发现之前,人类就在血清疗法中成功实践了这样理论。自19世纪末以来,人们采用血清疗法治疗各种感染病,包括白喉、肺炎、脑膜炎、丹毒、炭疽等,证明抗体疗法是对抗感染疾病的有力武器。这种治疗手段的耐药性可能性很低,原因就在于并不直接杀死或抑制细菌病原体生长,而是将细菌病原体产生的毒力因子中和。如此一来,不仅阻止致病过程,也避免了选择压力,耐药菌也就不会快速过度生长了。

不过,在人体内使用异源血清会产生免疫并发症,再加上成本高,血清疗法后来被价格更便宜,且更加安全的广谱抗生素所取代。时过境迁,有些问题是可以采用现代技术解决的。血清抗体是具有不同特异性的多克隆抗体混合物,如今抗体纯化工艺显著改善,再加上全人源技术,免疫并发症可以大幅减少。此外,相比抗生素结合广泛细菌目标,大部分单克隆抗体只结合入侵病原体目标,这种专一性特点曾经让喜欢广谱药物的广大制药公司摒弃,如今看来却是一种优势,原因在于广谱抗生素会将原有微生态全部破坏,导致生态失衡以及诸如艰难梭酸菌结肠炎等疾病。

单抗疗法在细菌感染领域的开发和应用远比其在肿瘤和自身免疫系统疾病领域要少的多。原因有多方面,包括市面上已经有大量抗菌药,留给单抗疗法的市场较小,而单抗疗法本身费用高昂,且微生物存在抗原变异。不过随着抗生素耐药性问题日趋严重,尚无抵抗新致病菌治疗手段,以及单抗联合治疗越来越普遍,再加上单抗开发手段越发先进,单抗预防和治疗细菌感染的前景值得期待。

抗体疗法和抗生素差异

前景是光明的,道路是曲折的

目前来说,单抗疗法的主要劣势在于成本高和使用繁琐。不过,随着高表达细胞株和连续工艺技术提高,单抗的成本不断在降低,逐渐达到可以承受的程度;而对于重症患者来说,即使是使用抗生素,一般也都是采用输液方式,这和单抗给药也没有差别。因此,这两点劣势也并非不能克服。反观其优势,有理由相信单抗是十分值得投入到预防和治疗细菌感染的武器库中的。

第一,单抗具有专一性,只针对特定病原体。一旦前期诊断确定病原体后,就可以采用相应单抗直接产生作用,也不影响有益菌群,安全性更高

第二,单抗并不是直接杀死细菌,而是中和毒力因子,所以和抗生素不一样的是,单抗不会与其他细菌产生交叉耐药性;

第三,单抗半衰期比抗生素更长,单次给药后可以维持数周甚至数月;

第四,单抗的作用机理表明其不会与抗生素有相互作用,也不会产生限制;

第五,单抗与抗生素联合使用,无论是治疗还是预防都可以减少抗生素使用,同时降低耐药性产生的风险;

第六,单抗可以增强宿主细菌清除,抑制细菌定殖,减少炎症后遗症;

虽然,单抗疗法在耐药性问题日趋严峻的当下越发显现其优势,但不得不说,困难和挑战还是不少的。

首先面临的障碍就是缺乏有效的动物模型可以准确模拟人类感染。由于单抗疗效的优劣主要取决于其与宿主免疫系统协同的能力,而不是像抗生素那样可以在试管中就可以观察到抑制细菌生长的能力,单抗必须在临床前阶段采用动物模型进行研究。但是目前使用的感染模型包括:接种数量极高的病原体、实验室传代的标准菌株、特异性近亲繁殖小鼠,以及非自然感染途径。

其次,细菌在不同动物体的致病机理有所不同。有些引起人体严重复杂感染的菌株在小鼠和大鼠体内会迅速清除,造成药效假象,这也是为什么临床前研究十分成功的药物到了2期临床试验却折戟沉沙。相反,在动物实验中没有效果的候选单抗不见得会在人体内失败。

单抗开发的另一个障碍是临床上病原体抗原异源性。已有研究表明,临床菌株具有广泛的微进化和异源性,这样一来,采用实验室标准菌株所做研究而得到的结论,其普遍性就受到质疑了。大肠杆菌和肺炎克莱伯菌的蛋白表位是高度保守的,但是这种保守是因为表位被高度变异多糖层所隐藏。这种变异性就使得抗体联合用药或者是给药前快速准确诊断十分必要。这也是为什么广谱抗生素在治疗各种细菌感染中得到广泛应用,而抗体疗法无法在第一时间成为市场主流。

抗体结构本身也会带来一些挑战。和小分子药物结合单一靶标不同,单抗是大分子,有两个及以上结合位点。同型和亚类抗体骨架不同,通过限制结合位点构型,不仅影响下游功能,也影响结合亲和力。想要确定何种同型和亚类可以改善结合和效应功能,必须进行更多研究工作。

最后,由于感染进展相比癌症和免疫系统疾病更加迅速,因此精确判断何时给药单抗治疗感染也是一件十分挑战的问题。单抗是一种利用免疫系统的治疗手段,对于免疫系统受损的患者来说到后来也就没有效果了。

虽然在单抗研发过程中,发现合适的靶标和优化单抗效果还面临诸多挑战,但总体来说,单抗具有良好安全性,随着技术不断进步,成本也会降低,其药代动力学特性有助于单抗开发成有效的治疗手段。

成功姗姗来迟,但不会缺席

2012年12月迎来了全球第一个用于细菌感染的单抗药物。美国FDA批准了GSK的Raxibacumab,用于与抗生素联用治疗吸入性炭疽病。吸入性炭疽热非常罕见,但暴露在感染动物、受污染动物产品或有意释放炭疽孢子的环境中可能导致吸入性炭疽热。当人吸入炭疽菌孢子后,炭疽菌会在人体内复制并产生毒素,这会导致严重且不可逆的组织损伤甚至死亡。这两种药物都可以中和这种毒素。炭疽热是一种潜在的生化恐怖袭击威胁,原因是炭疽孢子难以被摧毁并且可以通过空气传播。2016年3月,美国FDA又批准了Elusys的Obiltoxaximab,同样用于治疗吸入性炭疽病。

虽然这两个药物是针对少见的炭疽热,且更多的是为了美国应对可能遭受的恐怖袭击,对于全球抗击耐药菌战斗并无直接益处。但是,人们可以看到单抗药物是可以用于预防和治疗细菌感染的。果然,没有等待多久,抗击耐药菌的武器库中终于迎来了第一个单抗药物,从此有了一个全新选择。

2016年10月,美国FDA批准上市默沙东(Merck Sharp Dohme)的Bezlotoxumab(商品名Zinplava)。Bezlotoxumab是一种全人源单克隆抗体,结合艰难梭菌毒素B,用于正在接受艰难梭菌感染抗菌药物治疗或艰难梭菌复发高风险的18岁及以上患者减少艰难梭菌感染复发。

下面简单介绍一下艰难梭菌感染和Bezlotoxumab。

什么是艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection,CDI)和艰难梭菌毒素B?艰难梭菌毒素B破坏肠壁,引起炎症,从而引发艰难梭菌肠炎症状,包括腹痛和腹泻。艰难梭菌感染致病机理如下:

一旦出现艰难梭菌复发,后续复发风险就会逐渐上升,不得不继续接受抗生素治疗。随着抗生素用药次数和用量增多,出现耐药菌的概率自然就会大幅上升。

艰难梭菌感染(CDI)发病率呈现上升趋势,就美国2011年的数据来看:

  • 45.3万例患者

  • 2.9万例死亡

  • 8.3万例首次复发

  • 5.3万例多次复发

长期以来一直没有批准用于预防CDI复发的疗法,而抗生素疗法可以治疗CDI,但是不能用于预防复发,相反还会加重破坏肠道菌群。

Bezlotoxumab最初是由麻省大学医学院MassBio实验室联合Medarex(已被施贵宝收购)开发,后于2009年转让给默沙东,并于2016年获得美国FDA批准上市,填补了预防CDI复发领域的空白。两项大型3期临床试验MODIFY I和MODIFY II表明单次给药抗毒素药物Bezlotoxumab联用艰难梭酸菌抗生素标准疗法相比单用标准疗法,可大大降低艰难梭酸菌感染复发,而且这一作用可以维持12周,即使是艰难梭酸菌复发高风险人群也是如此。联合疗法预防CDI复发率可以降低约40%。

 

在第一个用于抵抗耐药菌的单抗药物批准上市之后,我们对单抗药物抵抗其他耐药菌有了更多期待。以下梳理了用于预防或治疗耐药菌的正处于临床研究中后期的单抗药物,从数量上看虽然远少于目前十分热门的肿瘤免疫和自身免疫系统领域,但从改变抗菌策略和充实抗菌产品线角度来看,意义是深远的。

中后期临床研究阶段的抗耐药菌单抗药物

抗生素大国,不能缺席

作为一个抗生素大国,中国为全球供应抗生素中间体、原料药和制剂,国内无论是兽用还是人用也消耗大量抗生素。很多本土药企是靠抗生素发家致富的,国营企业也好,民营企业也罢,对抗生素事业念念不忘。但是面对步步趋紧的限抗政策,又心生胆怯,在尽量保住老本的同时另谋出路。能够坚守抗生素新药研发的企业少之又少,对此表示赞赏,毕竟在耐药性问题越发严峻的当下,我们仍然迫切需要新药抗击耐药菌。

山穷水复疑无路,柳暗花明又一村。在抗击耐药菌的战场上,我们所能开发的武器除了抗生素,还能有其他,包括如今红红火火的单抗药物。单抗药物以其独特的作用机理,不会产生新的耐药性问题,还可以与抗生素联合使用,减少抗生素使用,更好地预防耐药菌感染。从众多抗生素企业来说,不仅与原有产品线有机组合,还能顺势进入单抗研发生产,并以此拓展到其他治疗领域。

当然抗体抗菌药还是一个新兴的领域,美国FDA批准上市药品也很少,在研产品也不是特别多。不过,我们还是十分欣喜地看到,国内也有先行者投身其中。

2018年2月,深圳海普瑞与上表中提到的Aridis公司成立合资公司,引进AR-301和AR-101两个在研药物,开创了这一领域的合作先例。

2018年7月,传染病免疫诊疗技术协同创新平台在上海成立,该平台着眼于打通从原创发现到创新疫苗和抗体药物的研制路径,研制抗感染抗体和新型疫苗,提升我国传染病相关生物医药领域的国际竞争力。

2018年7月,同济大学医学院与迈威(上海)生物科技有限公司签署人民币2500万元的技术转让协议,双方将基于同济大学医学院抗感染药物研究实验室研发成果,合作开发具有自主知识产权的抗“超级耐药菌”感染的单克隆抗体药物。此次转让的成果是基于超级耐药菌感染后损伤人体组织的重要毒力因子而开发的人源化单克隆抗体靶向药物。

星星之火,可以燎原。虽然现在从事抗感染单抗药物研发的企业和机构还很少,但是有理由相信,我国面临严峻的耐药性问题,对全新抗感染药物的需求是十分迫切的。随着临床应用取得更多实际获益和实践经验,以及单抗生产检测技术不断进步,成本进一步降低,单抗药物在抗感染领域将会有更大作为。

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