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2价,4价,9价……HPV疫苗究竟能给中国女性带来多大保护效力?

林致远 林致远 来源:林致远
05/22
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日前,风风火火上了市的9价HPV疫苗(9vHPV)终于盼来了“官方发布会”。药审中心会同专家们给出了专业全面的解读——《九价人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗在中国有条件批准的诠释》。文中提到:“九价HPV疫苗依照全球境外临床研究数据(其中包括部分东亚人群持续感染的保护效力)获准在国内有条件上市。”

此处的“东亚人群”是指默沙东在18个国家的多个中心开展的为期5年的临床III期试验中被随机分配到9vHPV疫苗组的7099名女性,包括868名亚裔,其中776名在亚太地区(香港、日本、韩国、泰国、台湾)。可以看到,其对亚裔(亚洲)女性的保护效力(以持续感染6个月为评估终点)与其他人种(地区)类似(表1)[1]。最终整个试验证明了9vHPV对HPV6/11/16/18有非劣于4vHPV的保护效力,且为额外5种高危型别HPV31/33/45/52/58也提供了良好的保护。

表1 9vHPV对HPV 31/33/45/52/58持续感染6个月的有效性人种亚组比较

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尽管如此,《官方诠释》提到一个令人遗憾的事实:“国际研究数据显示,二价和四价HPV疫苗可预防大约70%宫颈癌,九价疫苗HPV型别覆盖率高达92%。这三种疫苗均主要基于西方人群流行病学背景设计和验证的,对亚洲人群的防护比例相对低于西方人群。”

那么,HPV疫苗的预防效果是否存在人种差异?有亚裔参与的疫苗试验结果能否直接“拿来主义”?此前一直被诟病的“国外药物一定要在中国重新做一遍临床试验”的“笨办法”是不是有一定的道理?《官方诠释》“对申请人提出上市后进一步扩大中国人群临床研究和药学研究的要求”是不是一种必要的风险控制?

因此,有必要回顾一下全球及各地区的HPV型别流行率研究,看看各种高危致癌型HPV是否在这些疫苗的“有效射程”之内。

从全球到亚洲,从亚洲到中国

疫苗的研发必须有流行病学数据做支撑,否则便是无的放矢。

基于大量全球研究数据,国际癌症研究所认定了12种与癌症相关的高危HPV亚型HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59。其中HPV16 (60.6%) 和18 (10.2%) 在宫颈癌中流行率最高。7种HPV16, 18, 45, 31, 33, 52, 58在HPV阳性的鳞状上皮细胞癌中可占90%[2]。这就是现有三种HPV疫苗的研发基础:2vHPV和4vHPV针对HPV16/18,覆盖71%由HPV感染引起的病变及宫颈癌(4vHPV还保护两种常见的非致癌型 HPV6/11,预防皮肤或生殖器疣等);9vHPV涵盖7种高危致癌型,可预防约90%由HPV感染导致的病变及相关癌症。相应地,在2016年基于全球调查的一项预测中,9vHPV对不同地区宫颈癌相关HPV的保护率都将达到86%以上(表2)[3]。

表2 预测9vHPV对不同地区宫颈癌相关HPV的保护率

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亚洲HPV型别流行率研究

亚洲各国目前都仅有零散的小规模研究和综述。从已有数据来看,泰国2015年前的流行病学数据显示HPV16、58和18为前三位的高危致癌型别。[4]HPV16的流行率(38.5%)远低于国际水平(60.6%),HPV58流行率 (20.0%)远高于全球的2.3%。日本和韩国2008年的研究中证实了HPV16/18在宫颈癌中的主导地位(>70%),紧随其后的三种型别为52/58/33,[5][6]与全球数据31/33/45有所不同,特别是在韩国HPV58位居第三。[7]2004年以前韩国的研究表明HPV33/58/31流行率仅次于HPV16/18。[8]最新的研究(2014-2016)也印证了HPV52/58在韩国女性高度癌前病变中比HPV18更高的发生率[9]。

HPV16在亚洲女性中的流行率高居第一,在宫颈癌和癌前病变中,16/18也是主导型别,与全球一致。从有限的数据中看,似乎亚洲女性中HPV58/52的流行率在宫颈癌及高度癌前病变中均高于全球水平。[10]但是也应看到,数据不充分是各国流行病学研究的统一挑战,也给各国现有疫苗的接种效力和策略带来了不确定性和风险。如《官方诠释》提到的日本等国出现的不良反应事件——

“在日本中学接种女生集体发生急性特发性多神经炎如肌肉痉挛、视力模糊、运动和记忆障碍等症状引发集体诉讼,日本政府也因为不良反应惹争议,中止“鼓励接种”的媒体宣传。”

中国HPV型别流行率研究

全世界都用上了最新的“防癌疫苗”,中国三亿多适龄女性经过十年等待,终于也在过去两年等来了所有三种HPV疫苗登陆中国。这基于2vHPV(6803例受试者[11])和4vHPV(3006例受试者[12])在中国的临床试验,和9vHPV的全球境外临床试验。临床试验是小规模的反向验证,而大规模流行病学研究则是明确的正向指引。

没有流行病学数据做支撑的疫苗接种,无异于蒙着眼睛打靶。

2018年中国的最新综述分析了此前257篇相关文献,统计了中国宫颈癌患者中的高危型别前十位为HPV 16 (62.5%), 18 (12.4%), 58 (8.6%), 52 (5.7%), 33 (4.6%), 31 (3.5%), 55 (2.4%), 68 (2.4%), 53 (2.2%) and 45 (2.0%)。可以看出,HPV16/18仍是主导型别,58/52比例略高于全球水平,45比例略低(表3)[13]。

表3 全球与中国宫颈癌患者HPV型别流行率

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基于中国宫颈癌中HPV型别流行率累积百分比(图1),预测目前2vHPV和4vHPV对中国女性宫颈癌的保护效力约为55.4和57.4%,而9vHPV的保护效力约为75.4%(图2)。均低于目前全球公认的保护率71%和90%,也低于基于全球数据做出的9vHPV对亚洲女性保护率可达87.7%的预测。

图1 中国宫颈癌中HPV型别流行率累积百分比

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图2 各类疫苗对中国女性保护效力的预测

* 黄色已上市,红色在研

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小结:目前所有文献都印证了无论地区和人群,16型在所有宫颈疾患中都是最普遍的感染型别,其感染率随病变程度增加而升高。[14]18型在全球各地宫颈癌中流行率其次。在亚洲包括中国,58/52的流行率略高于全球水平。有中国的某些研究已经将58/52列为仅次于16的高危型别,其致病性可能超越了18型[15]。

HPV疫苗研发:道阻且长

此前的研究表明2vHPV和4vHPV除对16/18两种最高危型别提供有效保护外,还对31/45具有部分保护作用(2vHPV保护效力优于4vHPV)。[16]然而两者并未涵盖亚洲地区相对高流行的58/52,9vHPV则涵盖了这五种型别。WHO并未对三种疫苗做任何倾向性推荐,认为其“预防HPV16/18相关宫颈癌的效力和效果并无差别,都可预防大多数癌症”[2]。按照文献描述的流行状况,似乎9vHPV在亚洲人群中的保护效力才仅仅能达到2vHPV或4vHPV在全球的保护水平(约70%)。然而令人遗憾的是,第一,9vHPV疫苗的中国临床试验并未完全开展;第二,其目前国内上市价格1298元/支比前两支疫苗高出接近一倍,约3900元才能完成全程接种,让人难以企及。

2价?4价?9价?HPV疫苗可能还不“够”。但疫苗价数并非越多越好,针对性强才能有的放矢地提供保护。值得注意的是,几乎在所有关于中国和其他亚洲国家HPV型别流行病学调查的研究或综述中,作者们都一致呼吁未来有更多系统性、大规模的流行病学研究。而这种研究的挑战也相当大,尤其对于中国这样一个地区发展不平衡,人口流动性大,社会瞬息万变的国家。HPV流行状况分布可能会随时间而变化,也会因地区及其经济发展程度不同而异。只有充分的流行数据做支撑,国内疫苗企业的研发才能更有针对性,而国人接种疫苗的性价比才也会随之提高。

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