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修美乐的“王者荣耀”,还能赢几局?

玉见 玉见 来源:玉见
04/12
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在2017年全球Top10药物销售榜单中,艾伯维(AbbVie)的Humira(阿达木单抗)又双叒叕以184.27亿美元摘得桂冠,这是Humira自2012年接棒波立维之后连续第6年荣膺全球“药王”。

艾伯维Humira历年销售(百万美元)
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千亿销量,前世今生

阿达木单抗是全球第一个上市的全人源化抗TNF-α药物,始于1993年巴斯夫子公司BASF Knoll和剑桥抗体技术公司(Cambridge Antibody Technology,CAT)的合力研究。

剑桥抗体技术以TNFα为抗原使用它们特有的噬菌体展示技术在体外筛选中得到了全人抗体D2E7。在随后的研究中,BASF Knoll进一步对全人抗体D2E7进行了完善,并完成了前期的生产工艺开发和临床申报。

2002年6月,美国雅培制药(Abbott)以69亿美元收购BASF Knoll,获得了全人抗体D2E7的开发生产和销售权,最终将阿达木单抗推向市场。

2013年1月2日,雅培因发展需要将艾伯维独立拆分出来,艾伯维负责阿达木单抗后期的生产开发和销售。在此之前,雅培制药还与日本制药公司卫材(Eisai)达成协议,将阿达木单抗用于治疗类风湿关节炎的日本、韩国、台湾市场权利授予给卫材。

阿达木单抗于2009年进入日本市场,在今年3月已经获批了第10个适应症——用于对常规治疗缓解不足的脓疱型银屑病患者的治疗。

自2002年首次获得FDA批准上市以来,阿达木单抗已经累计创造了1161亿美元的销售收入,2017年的美国市场增速为18.5%,全球市场增速为14.6%,因此直到今天仍然以每年两位数的增幅刷新单只药品的年度销售记录。艾伯维对外称,截至目前阿达木单抗在全球已经获批14个适应症。

在中国,阿达木单抗已经获批三个适应症:2010年获批类风湿关节炎适应症,2013年获批强直性脊柱炎适应症,2017年获批中重度斑块型银屑病适应症。

专利到期,挑战原研

阿达木单抗的核心专利在美国已于2016年到期,在欧洲的专利也将在今年到期。为阻止其他生物仿制药企业在阿达木单抗专利到期之后抢占市场,艾伯维累计申请专利数十项,其到期时间将在2022至2034年之间,尤其是针对风湿性关节炎和牛皮癣等适应症注射方法申请了两个专利,并分别把专利时间延长至2022年和2023年。

不过这种做法在印度并未有效,早在2014年,印度仿制药商Cadila Healthcare就宣布在印度推出全球首个阿达木单抗的生物类似药Exemptia。当年阿达木单抗在美国售价为1000美元/瓶,而Cadila则将印度市场Exemptia的售价定为原研的五分之一(即200美元/瓶)。

三星旗下生物制药公司Samsung Bioepis曾联合其欧洲商业化合作伙伴Biogen提起了专利无效诉讼。2017年3月3日,英国法院做出判决,称艾伯维相关专利申请不存在专利性。然而就在上周(4月5日),艾伯维宣布与Samsung Bioepis就阿达木单抗生物类似药的专利侵权诉讼在全球范围内达成和解。

艾伯维将会就其持有的专利权利授予Samsung Bioepis非独家的许可权。根据协议,在美国市场,三星Bioepis从艾伯维获得的专利许可自2023年6月30日起生效,而在大多数欧盟国家,该许可在2018年10月16日起即可生效。Biogen/Samsung Bioepis的阿达木单抗类似药Imraldi已经在2017年8月获得了欧盟批准,但尚未在美国批准。Biogen/Samsung Bioepis将按照协议向艾伯维支付未来的产品销售分成。

安进(Amgen)的Amjevita(adalimumab-atto)是FDA批准的第1个阿达木单抗生物类似药,早在2016年9月23日就获得了批准。但是艾伯维在2016年8月(FDA咨询委员会召开后的1个月)起诉安进,指控其侵犯了Humira声明的51项专利,并要求法院禁止Amjevita上市。由于专利诉讼悬而未决,安进也未敢冒险在美国市场销售Amjevita。

2017年9月28日,艾伯维与安进就阿达木单抗生物类似药的专利侵权诉讼达成和解。艾伯维给予安进的Amjevita(adalimumab-atto)非独家专利许可授权,该授权在美国市场自2023年1月31日起生效,在欧盟大多数国家也是自2018年10月16日起生效。

2017年7月,美国专利和商标局的专利审判和上诉委员会在经过知识产权多方审查之后,对勃林格殷格翰(BI)针对艾伯维的重磅产品修美乐提出的五项“135专利”挑战,做出了予以支持的判决。同年8月25日,FDA批准了修美乐的第二个生物类似药上市,即勃林格殷格翰的Cyltezo(adalimumab-adbm,40 mg/0.8 mL)。批准的适应症包括成人中重度活动性类风湿关节炎、活动性银屑病关节炎、活动性强直性脊柱炎、中重度活动性克罗恩病和溃疡性肠炎、中重度斑块状银屑病以及4岁以上青少年的多关节型幼年特发性关节炎。

今年1月16日,诺华制药旗下仿制药业务单元Sandoz(山德士)也公布,FDA接受了其阿达木单抗生物类似药的生物制品许可申请(BLA),申请文件按照 351 (k) 路径进行。

国产药物,谁拔头衔?

阿达木单抗在海外销售亮瞎眼很大程度上得益于完善的商业保险制度和天价的广告推广。和全球市场相比,阿达木单抗在中国的销售情况并不理想,这或许与国内的医疗消费水平有关。阿达木单抗在国内的主要竞争品种,重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、英夫利昔单抗已进入新版国家医保 。

阿达木单抗最早于2010年12月28日在河南省的挂网价为7820元(40mg/0.8ml),最高中标价为10270.00元(40mg/0.8ml),最低中标价为7600元(40mg/0.8ml)。在2017年7月的医保谈判中,阿达木单抗未能进入谈判目录,着实让行业感到有点意外。即使在江苏这样经济较为发达的大省,在前几天(4月8日)公布的《江苏省基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2018年版)》中,也未将阿达木单抗纳入。

不过在青岛,阿达木单抗自2015年起就正式被列入青岛市大病医保清单;在深圳重特大疾病补充医疗保险中,强直性脊柱炎患者每年交20元参保,该药品可报销70%;此外阿达木单抗也于今年年初被纳入浙江省大病保险支付范围。

国内针对阿达木单抗的仿制也早已开始。据统计,国内阿达木单抗的仿制厂家已有10多家,其中百奥泰和信达的两项试验已进行至临床III期,

冠军宝座,何时让位?

花旗银行分析师Andrew Baum认为:“多种阿达木单抗生物类似药上市的时间比艾伯维预想的要快,阿达木单抗的销售额预计在2018年达到峰值,之后开始下滑,2022年会下降至60亿美元左右。”

瑞银分析师Marc Goodman在一份报道中向投资者透露,艾伯维对于阿达木单抗的市场表现尤其是海外市场仍抱有乐观预期,“在生物类似药大幅蚕食市场份额之前,Humira将于2018年率先在海外市场达到销售峰值。”

艾伯维CEO Rick Gonzalez曾在2016年JP摩根上称将Humira销售峰值设置在2020年冲击180亿美元。可喜的是,这个目标已于2017年提前实现了。

Evaluate Pharma去年发布报告《World Preview 2017,Outlook to 2022》则预测,2020年Humira将以159.01亿美元的销售额稳坐“药王”位子,2022年的销售额仍能达到136亿美元以上。

同为Evaluate旗下的EP Vantage最近发布的《The mega-blockbusters – biologicals dominate biopharma’s hall of fame》报告也预测,截止2022年,Humira的全球累计销售额将达到2237亿美元,2018-2022年期间的累计销售额将达到1076亿美元。

最后问题来了,在这场“王者荣耀”争霸赛中,你觉得Humira还能遥遥领先多少年?

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