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前沿:肿瘤免疫植入物能否成为肿瘤疫苗的新突破?

Jerry发呆 Jerry发呆 来源:医药魔方
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这种使用生物可降解材料制作而成的、阿司匹林药片大小的植入物将有可能活化病人的抗肿瘤免疫反应,从而产生抗肿瘤作用。

可植入肿瘤疫苗

能够活化肿瘤患者自身免疫系统并杀灭肿瘤细胞的免疫疗法大概是现今新药研发最热门的领域。截至目前已获批上市的肿瘤免疫疗法主要为两类,一种是能够解除肿瘤患者体内免疫细胞功能抑制的检查点抑制剂,另一种是CAR-T细胞疗法。

虽然这些疗法对于部分肿瘤患者非常有效,但在临床应用中依然存在非常多的障碍,比如大约只有五分之一的病人能够对检查点抑制剂产生响应,而细胞疗法不仅生产过程比较复杂,其价格也非常高。

为了克服这些障碍,哈佛大学的科学家设计了一种可植入的设备,在植入人体后这种设备能够将免疫细胞吸引至移植物内,之后使用来源于病人自身的肿瘤片段来训练这些免疫细胞,并在免疫细胞释放之后对肿瘤细胞发起攻击,产生持续性的抗肿瘤免疫应答。

就在前两周该团队与诺华达成了合作协议,允许诺华使用该技术开发植入性肿瘤疫苗。该团队制作的这种阿司匹林药片大小的植入物是使用与医用缝合线材料类似的生物可降解材料制作而成的,在皮下植入之后能够在数周至数月内缓慢降解。

该类植入物中装载有肿瘤抗原 (tumor lysate) 以及免疫调节物 (GM-CSF 以及 CpG)。科研人员希望该类植入物在移植之后能够刺激病人的免疫细胞从而产生免疫反应。而这一免疫反应过程也正是许多肿瘤患者体内无法自发形成的。

这种方法听起来确实比较有新意,而且与现有的检查点抑制剂以及CAR-T疗法存在一些相似之处,但也有很多不同点。

不完美的免疫疗法

检查点抑制剂能够解除患者体内免疫细胞的免疫抑制状态,使免疫细胞能够更容易地识别和杀灭肿瘤细胞。而去年获批上市的CAR-T类药物需要从患者体内提取T细胞,通过基因改造来使T细胞表面表达能够识别肿瘤特定抗原的受体,之后将免疫细胞回输至患者体内产生抗肿瘤作用。

这两种策略其实都存在一定程度上的缺陷,因为大约只有五分之一的病人能够对检查点抑制剂响应。一般认为其部分原因是一些患者体内无法启动针对肿瘤细胞的免疫应答。而从另一方面来讲,肿瘤突变数量较多的患者对检查点抑制剂的响应程度较高可能是因为存在大量的突变蛋白,引发肿瘤特异性免疫反应的可能性更高,也就为检查点抑制剂发挥疗效提供了基础。

而对于CAR-T疗法而言,如果能够找到合适的靶点,该疗法的威力确实极其强大。但如果选择的靶点不合适,将有可能导致CAR-T细胞攻击正常组织细胞从而产生非常严重的毒性,这也是CAR-T疗法在实体瘤领域所面临的主要障碍之一。除此之外CAR-T疗法还能够引发严重的CRS以及神经毒性。

目前来看CAR-T疗法虽然对一些类型的白血病以及淋巴瘤非常有效,但是在实体瘤领域依然面临着重重障碍,至少从目前的进展来看该疗法广泛应用还不太可能。

但可植入的癌症疫苗相比这些类型的免疫疗法似乎会存在一些优势,比如由于该类疗法不是系统应用,免疫活化剂的应用剂量可以很低,因此理论上来讲严重副作用出现的可能性也相对较低。

其实这种类型的肿瘤疫苗的主要目的是为了引发肿瘤抗原特异性的T细胞反应,因此理论上讲能与检查点抑制剂产生协同作用,从不同的层面活化病人的免疫系统对抗肿瘤。

该类肿瘤疫苗在临床应用的过程中可以采取两种方式。一种与CAR-T疗法比较类似,将特定的抗原以及免疫细胞活化因子装载入植入物,使免疫细胞能够进入植入物然后识别肿瘤抗原。在这种状况下植入物可以在淋巴结附近进行皮下植入。

而另一种方式是将抗原及活化因子分开使用,在肿瘤附近分别进行抗原注射以及埋入植入物,从而使被植入物活化的免疫细胞能够识别抗原,并进入淋巴结活化T细胞。

目前这种基于植入的肿瘤疫苗正在 Dana Farber 癌症研究所进行临床试验 (ClinicalTrials.gov, NCT01753089)。肿瘤疫苗其实是现在非常火热的检查点抑制剂组合疗法的一个很有潜力的研究方向,因为在应用肿瘤疫苗之后肿瘤患者有可能产生免疫反应,之后再联用检查点抑制剂来解除T细胞的功能抑制就有可能产生强大的抗肿瘤作用。

肿瘤免疫疗法的研究方向很多,可能其中有一些策略看起来很有潜力,还有一些会让人觉得不太靠谱,但即使是有充分的理论基础的疗法也只能通过临床研究来验证其有效性,以确定是否真的能够产生病人获益。

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