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独家 · 国内生物制药CDMO竞争格局

华义文 华义文 来源:医药魔方
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全球生物大分子药物市场份额有多大,国内生物制药研发有多么火热,这已经无需赘述了。随之产生的CDMO行业,在国内也如同雨后春笋一般展现出欣欣向荣与勃勃生机,同样也成为资本市场追逐的对象。原本国内在生物制药CDMO领域就没有什么基础,除了外资品牌开始进军和传统企业新设立业务板块,很多都是生物制药研发和生产领域的科学家趁着这东风选择创业,这才突然冒出来那么多企业。

本文将对国内生物制药CDMO领域的众多企业进行一个简单罗列和描述,供大家做一个参考。

独角兽

药明生物

药明生物刚刚发布的2017年报显示:

• 全年实现收益约16.19亿元人民币,同比增加63.7%;

• 毛利6.61亿元人民币,同比增加69.8%;毛利率由39.3%增至40.8%;

• 经调整纯利4.08亿元人民币,同比增加85.1%;

• 纯利2.53亿元人民币,同比增加79.0%。

面对如此骄人的业绩,令多少人眼红、羡慕加嫉妒。心中念想“自己咋就没投上这样一家标的呢?”

起源于2011年6月的药明生物,当时只是药明康德中的生物制药板块。到了2015年,从母公司剥离出来,独立运营,并于2017年6月成功在香港上市,轰动一时。现在市值达到900亿港元,站上千亿港元已是指日可待。

药明生物如此惊人的业绩离不开庞大的产能(30000升一次性生物反应器)和研发运营队伍(2017年底超过2500人)。此外,上海基地7000升设施正在建设中,预计将于2018年4月开始使用。又在无锡建设共70000升生物药原液生产设施,以及制剂生产设施和全新抗体偶联药物生产设施。随之,员工数量也必将迅速扩大。

点评:药明生物的发展速度,在国内已经遥遥领先,多少同行都只能望其项背,例如后面列举的众多企业。鉴于手上尚未完成的订单和未收款的里程碑十分充足,药明生物在未来几年仍然会保持高速增长。特别是在第一个产品通过FDA批准之后,会有更多具有国际视野的企业愿意把项目放过来。正如药明生物自己所提到的,生物制药生产的粘度很大,轻易绝对不会做技术转移。下一步的目标应该是要把原本属于国外的订单争取拉过来,也就是说让国外企业从一开始就把药明生物纳入候选生产服务供应商名单中。

洋品牌

勃林格殷格翰生物制药(Boehringer Ingelheim BioXcellence)

这是唯一一家在中国投入真金白银建设生物制药工厂的外资CDMO传统豪强(一期投资超过7000万欧元),在这个领域已经拥有超过35年的经验,也是一直致力于推动药品上市持有人制度试点工作的外资企业。

2014年起,张江基地开始100L和500L规模临床样品生产。2017年5月起,也可以进行2000L一次性反应器临床样品和商业化生产。未来还将灵活增加2000L一次性反应器和灌装设施以满足增长的市场需求。

张江基地的客户包括百济神州、再鼎和北海康成,都是新兴研发型企业的佼佼者。

德国默克(Merck Millipore)

MilliporeSigma亚太地区首家BioReliance生物开发中心于2017年9月在中国上海正式开业。该中心专注于为生物制药企业提供全面的工艺开发能力和服务,包括细胞株的开发、上下游工艺开发和临床前样品生产。该中心旨在满足亚太地区客户的特定需求,将为中国和亚太地区的生物制药公司提供一整套服务,帮助加快临床药物从分子到商业化生产的研发速度。

该中心只有一台250L一次性反应器,主要支持申报临床以及临床试验Ⅰ期样品生产。当然,大家也可以把这个实验室看做是默克生物制药相关仪器设备和各类耗材的集中展示区域。

赛默飞(旗下Patheon)

起源于加拿大的Patheon,大小分子都做,也已经拥有超过40年的经验。2017年9月开始成为赛默飞(Thermo Fisher),使得后者进一步向产业链延伸,也能更好地推广仪器设备和各类耗材,与德国默克的发展思路十分类似。

目前,Patheon在中国没有工厂,但是设立了办事处开展中国业务。当然,赛默飞在中国也有合作实验室。2017年4月,赛默飞与博威生物宣布建立联合抗体工程技术展示与服务中心,配置亚太地区首条世界领先的赛默飞抗体药物中试级智能工厂平台SmartFactory。该中心建成后将提供多种抗体药物合同研发生产(CMO)服务。

龙沙(Lonza)

这是全球CDMO业务领域的龙头企业,大分子和小分子都有涉及。在中国广州有一家工厂从事小分子原料药生产。在国内的影响力可能并不太大,以前也可能只是从和复星医药成立合资公司听说过,或者是从事维生素相关业务的企业也知道这家企业,毕竟广州工厂生产的唯一一个原料药就是烟酰胺。如果说龙沙在国内生物制药领域业务,基本上可以直接忽略。

碧迪(BD)

这也是生物制药领域十分著名的外资品牌。2017年在苏州成立了高级生物工艺部中国创新实验室,专注服务于全球生物制药公司,提供高质量的细胞培养基、补料及蛋白胨水解物产品、培养基定制开发以及定制化生产等服务。中国创新实验室为中国本土客户提供优质的培养基开发和生物工艺优化等诸多方面的提供技术服务。

点评:洋品牌,特别是那些仪器设备和常用耗材供应商在这股生物制药研发春风中赚得盆满钵满,通过建立研发实验室可以更好地将自己的产品从一开始就嵌入到生产工艺中,从而在产品批准上市赚取更多的钱,这不失为一个上上之策。而,建设一家工厂投资巨大,这并不是一个能够很容易就下的决定。勃林格殷格翰的举措,特别是推动上市持有人制度试点所做的努力对中国制药行业与国际全面接轨无疑具有深远意义。

至于在中国没有工厂,却要说服中国企业将生产放在海外,还是需要下不少功夫的,毕竟远隔重洋。中国企业如果想要进军海外市场,在国内也能找到勃林格殷格翰和德国默克这样的外资企业,同样拥有不俗的实力,最重要的是在中国拥有工厂或实验室。

老司机

三生国健

曾几何时,对于制药行业或是投资券商来说,一提到生物制药的领军企业,第一个想到的就是三生国健的前身,即中信国健。一个拳头产品益赛普年销售额达到9亿人民币,后续还有健尼哌等多个类似物产品,可谓风光无限。然而2013年因各种原因,在资本市场没能上市,加上2015年开始注册审评环境的变化,部分产品无法按计划批准上市,原来的大股东心灰意冷宣布退出。沈阳三生于2016年实现全资控股,并将其更名为三生国健,定位为CDMO工厂。公司自2002年成立,2006年益赛普批准上市,在生物大分子研发生产领域已经积累了十几年的经验,在国内觉得可以称得上是老司机了。虽然在资本市场中未能成为一个成功典范,但技术方面的沉淀是很难被抹去的。

三生国健拥有总计38000升原液生产线,在流行使用一次性反应器的当下,仍然坚持采用传统不锈钢发酵罐,可谓独树一帜。其实关于一次性反应器和不锈钢发酵罐,经济效益孰高孰低的争论不绝于耳。此外,三生国健还配备水针、冻干和预充针制剂生产线。

三生制药的CDMO布局还不止是国健。2017年9月,三生制药还与中信产业基金联合,以2.9亿美元收购位于加拿大安大略的Therapure Biomanfacturing公司。该公司成立于2008年,主要为治疗性蛋白的研发和生产提供一系列服务,包括技术转移与流程开发,分析开发与测试,工艺放大与cGMP生产,无菌灌装和冻干等,该公司的药品生产线拥有美国、加拿大和欧盟生物药品cGMP生产资质。

迈博太科

这家公司名字听起来可能很陌生,但其实旗下拥有张江生物和百迈博,都与之前的中信国健有着千丝万缕的联系。在中信国健折戟于上市之路后,彻底分开。

除了在张江拥有实验室和工厂之外,还在泰州建有生产基地并投入使用。

公司的技术领军人物是郭亚军,曾经有这么一个说法“中国的抗体研发领域,只有亚军,没有冠军”。随着越来越多的海外高层次人才回国发展,新的技术和理念使得抗体研发领域进入百家争鸣、百花齐放的时代。

点评:虽然国健的历史也不过就是16年的时间,但在国内抗体领域而言绝对属于老司机级别的了。曾经作为抗体领域的佼佼者甚至是独角兽,被制药行业和投资券商界奉为 “中国的基因泰克”,然而造化弄人,内外因素叠加之下,显得持续动力不足,人员大量流失,三生制药也将其定位为一家CDMO。即使如此,十几年的研发生产经验依然是其值得称道的优势。与国健密切相关的张江生物和百迈博,在国内抗体研发领域也是属于拥有较长历史的一批,不过目前在迈博太科旗下更加偏向于从事自身项目的研发,而不像国健那般将CDMO作为主业。

中生代

迈百瑞

虽然在2013年才正式成立,并专注于CDMO,但发家于2008年成立的荣昌生物,也可以将其看做是一家老司机企业了。荣昌生物的BLyS产品和抗体偶联药物(ADC)项目都是在国内最早进入临床试验的同类产品。所以,现在迈百瑞将ADC作为其特色服务项目也就不足为奇了,特别是150L偶联反应为目前亚洲最大规模。

奥达国际

成立于2012年5月,致力于为全球制药与生物技术公司提供蛋白快速制备,稳定、高表达、悬浮细胞株的建立,小试、中试工艺的建立和优化,临床前用药生产,临床用药生产等合同研发与合同生产服务,是中国第一个全球生物药物合同生产服务提供商。不过,在后来的业务发展过程中,没有持续发力,并未展现出第一家应有的曝光率和影响力。

睿智化学

以化学定制合成起家的睿智化学,在生物制剂研发领域其实也已经布局多年,特别是抗体药物发现业务在国内同行中处于领先地位。从2015年起,也开始涉足生物大分子的CDMO业务,延伸产业链。2016年4月,又开始在江苏启东开工建设生产基地。

金斯瑞

成立于2002年,专注于生物研发领域。除了生物试剂平台,在抗体药物发现领域从事抗体测序、人源化和亲和力成熟等技术服务。最近两年也开始从事一站式生物制药临床前CDMO业务。

点评:中国的抗体研发热潮也就是过去这五六年的样子才红火起来的,所以迈百瑞和奥达国际可以称得上的中生代了,历史虽然不算长,但所积累的经验在国内也算是具有竞争力了。至于睿智化学和金斯瑞,虽然CDMO业务真正开展起来时间真的不算长,但考虑到两家在生物制药发现阶段和配套支持服务领域从事多年,也积累了不错的口碑,因此也将其列在此处。

新生代

博威

这家企业具有浓厚的药明元素,包括创始人在内的骨干力量有很多人来自于药明生物。起初于2014年在张江园区成立,并于2015年搬到周浦医学园区安家。2016年获得了由景旭创投领投的2.26亿元人民币的A轮投资,建设了中试生产车间。另外,博威还和赛默飞在广州建立智能工厂平台开展CDMO业务。可以说,起步不算早,但动作和雄心不小。

苏桥生物

这是苏州纳米园重点扶持的企业,是苏州纳米园打造抗体生态圈的重要举措。2017年成立并获得了康桥资本领投总计3800万美元投资。2018年3月正式开业,计划于9月开始投产,应该说效率很高。当下CDMO竞争激烈,但苏桥背靠苏州纳米园和康桥资本,前期应该不会为订单发愁的,更重要的还是组建团队,抓住研发质量和进度。

康晟生物

康晟生物于2017年落户广东中山,专注于生物制药、生物制品企业所需的动物细胞培养基开发与制造,同时为客户提供细胞株构建、细胞培养基优化和工艺开发以及工业化放大等服务。总投资额将超过2500万,预计将于2018年9月正式投入使用,投资数额在这个领域而言绝对属于小钱,但也算是起步了。生物医药研发主要位于长三角一带,相应地CDMO企业也是如此,康晟坐落于华南,或许这种地域稀缺性也是其一大优势。

澳斯康

坐落于江苏海门,2017年底正式开业。设有工艺开发实验室及中试/产业化生产车间。实验室可满足细胞株及培养基优化、上游及下游工艺开发、检测分析等业务需要;生产车间配备50L-3000L规模生物反应器、相应的下游制药装备、及西林瓶分装(冻干)和预灌封注射器分装线。不得不提一下,创始人罗顺在甘肃还有一家专门从事培养基开发的公司,即甘肃健顺。

奥浦迈

位于周浦医学园区,成立于2013年,主要以培养基开发和细胞系构建服务为主,逐渐开展细胞培养工艺开发,并计划延伸到中试生产从而支持临床申报。

耀海

位于泰州,于2016年成为中国医药城(CMC)公共服务平台中的CMO平台,主要承接重组蛋白质、多肽药物发酵、纯化和冻干的工艺放大生产、临床研究样品生产等业务。

新华欣诺

位于上海,隶属于新华医疗器械,致力于抗体、基因重组疫苗等大分子蛋白药物产业化服务,从事工艺研究、关键设备制造和工程总承包服务。这家企业与上述洋品牌在中国开设中试生产车间比较类似,从事工艺开发服务并不是真正主业,最重要的是在工艺开发服务过程中将自己的设备嵌入进去,从而带动设备销售。

博雅

博雅控股旗下英科赛尔于2015年在天津成立,专注于合同定制开发和生产制造肿瘤免疫细胞治疗产品,提供临床级CAR-T细胞的整体解决方案。包括细胞处理研究设备、耗材和工具在内的细胞自动化技术来自于博雅控股在2016年收购的赛斯卡医疗。CAR-T是生物治疗领域新热点,也有其独特性,专注于这一板块能树立起专属于博雅的品牌。

点评:不少企业背后都有园区在重点扶持甚至是资金支持,这是园区建设生物医药研发生态圈的重要举措,如苏州纳米园的苏桥、中山中德生物园区的康晟、海门生物医药创业园的澳斯康以及泰州中国医药城的耀海。这些企业的出现为这个行业注入了更多活力,也为甲方提供了更多选择。不过这些企业刚刚成立运营,还处在团队组建和磨合过程中,整体项目承接能力有待实战检验。这时候就需要甲方拿出足够的耐心,同时CDMO企业也应当怀着感恩的心态认认真真承接甲方项目,双方秉持着共同成长、共同进退的精神携手奋斗。

混合型

所谓混合型,其实就是一方面在从事自主研发,最终无论自己将产品推到批准上市,成为一家制药一体化企业,还是为了转让项目权益,这种业务并不是服务;另一方面,为了缓解资金压力,或许也确实是因为车间产能规模余量很大,所以也就选择从事CDMO业务,即技术服务,这种企业称为混合型。较为活跃的企业包括信达、嘉和、奕安济世、喜康等等。

这类企业的特点很鲜明,首先项目经验丰富,尤其是在注册申报方面,因为有自己的项目,所以整个流程是比较熟悉的,更能够从整体上进行通盘考虑。而很多CDMO企业其实只是提供服务,注册申报这部分工作还是由甲方自己去操作的,因此可能不会配备专职的注册人员,由此带来的是在某些细节上就可能考虑不到,也可能压根不会去考虑。其次,内外项目的平衡。多个项目在同时推进的时候,有时候会打架,这种情况发生是很正常的。最大的冲突在于,一是资源的分配,即人员和设备的排期。二是知识产权冲突,同样的靶点和适应症,毕竟热门的领域就是这几个,大家都在做这些。三是远期利益,有些公司选择做一点CDMO业务只是因为初期出于资金链的考虑,在逐渐从自身产品线中开始盈利,也会主动慢慢萎缩CDMO业务,这个时候甲方可能就需要考虑另外选择CDMO基地并进行技术转移,这个问题也是要从长远考虑的,毕竟生物药的技术转移远比化药和中药来得复杂,风险也更高。

以上是双方在合作过程中需要仔细掂量的,如果没有好好考虑这些利弊,可能到头来并不能获得双赢结果。

将来时

这个领域红红火火,外面的人看着热闹也会跃跃欲试走进这围城。所以生物制药CDMO企业肯定不会就是上述这几家的,后来者会陆续展现在我们面前。

凯莱英

2018年3月,与上海交通大学药学院/ 细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心共同建立生物技术创新联合实验室,致力于共同开展创新 技术研究和生物医药产业技术开发。作为小分子CDMO领域具有影响力的企业,必然将以此作为向生物大分子药物领域进军的基础,尤其是大分子的CDMO领域,如同龙沙和Patheon那样大小分子通吃。

中美冠科/JSR

2017年12月,JSR宣布以约26亿人民币收购中美冠科。JSR在欧美拥有大分子CDMO业务,而中美冠科也具有抗体药物发现的能力,两者在业务上互补。完成整合之后,借助双方的优势,冠科也会扩大业务范围,比如在国内开展大分子CDMO业务或许也就是很快的事情了。

还有谁?

这个问题很多人都在问。也许这个时候,有人已经在谋划了,在找投资方、在找合伙人、在找园区、在选址、在找项目等等。如果有新闻冒出来说有人从上述哪家企业出来单飞创业做CDMO业务了,也不必有多么惊讶。在这生物制药研发的风口上,不甘于默默无闻的人有勇气站出来做一个弄潮儿,是值得尊敬和鼓励的,无论是选择自主创新还是技术服务,都是如此。不过,创业有风险,成功的企业毕竟是少数。在奋勇前进的道路上,也应为自己留一条退路,至少是精神上的避风港。因为,只有失败的企业,没有失败的人生,拍一拍身上的灰尘,生活依然继续。

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