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当抗生素变成一种毒药

Jerry发呆 Jerry发呆 来源:Jerry发呆
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氟喹诺酮是一类很常见的抗生素,但却能够产生罕见的毒副作用,科研人员努力探究副作用的形成机制。本文整理自本周Nature的专题报道,有删节。

I

Miriam在2014年去加纳利群岛休假的时候发生了感染,耳朵和鼻子疼的厉害,不得不去找当地的医生看病。医生给她开了六天的左氧氟沙星。

但是在她回到了阿姆斯特丹之后,也就是在服药后的两周,她的跟腱开始疼痛不止。接着她的膝盖,肩膀也开始出现疼痛的症状,大腿和脚开始刺痛,并且总感觉疲倦和抑郁。

她的病情越来越严重,每天浑身疼的厉害。Miriam今年61岁,是一名医生。从前的她是一名很活跃的网球运动员,酷爱徒步旅行,但现在已经几乎无法行走,只能手脚并用在地上爬行。

她找了很多医学专家,一些医生认为她的病情是由于精神问题引起的,还有一些医生认为她应该患有纤维肌痛症或者慢性疲劳综合征。但是她自己却不相信这些诊断,因为她坚信是她之前服用的抗生素毒害了她。

其实 Miriam 并不是唯一的受害者,左氧氟沙星属于氟喹诺酮类药物,该类药物目前是全世界应用最广泛的抗生素种类之一。2015年仅美国境内医生就开出了3200万份处方,这也使其成为了全世界第四大最常用的抗生素种类。

然而对于一小部分人来说氟喹诺酮早已臭名昭著。脸书以及一些论坛上活跃着很多名称为Floxie Hope或者MyQuin Story的群组,数千名因使用氟喹诺酮药物进行治疗但出现了严重毒副作用的患者在这些群组里分享着他们的经历。

对于这其中的很多人来说,这些副作用的结果是毁灭性的。病人有时会随着时间的推移而出现包括精神、躯体感觉,甚至是肌肉、肌腱,以及外周/中枢神经等方面的问题,在停药后这些症状依然不会消失。他们通常把这些副作用称为“氟毒” (floxed)。

数十年以来,监管机构以及医疗专家一直很怀疑短期的抗生素治疗是否真的会产生如此严重的长期毒副作用。但是在患者群体的不懈努力之下,当2008年FDA首次发出警告,提醒医生和患者氟喹诺酮类药物可能会导致肌腱断裂以及不可逆的神经损伤等毒副作用时,他们的态度也开始逐渐转变。

在2016年,FDA承认了这种被称为氟喹诺酮类药物相关性残疾 (fluoroquinolone -associated disability, FQAD) 的副作用的存在,并建议仅在出现严重感染的情况时使用该类药物。

这一举措也促使其他国家的药物监管部门开始重新评估该类抗生素的安全性。2017年1月,Health Canada对医生提出警示,称使用该类抗生素可能导致罕见的,持续性的并有可能致残的副作用。EMA今年也将发布该类药物的安全性评估结果。

氟喹诺酮类药物本身是一类很有价值的药物,对大多数人来说使用该类药物是比较安全的。但是因为该类药物应用太过广泛,因此仅在美国境内就已经对数万名,甚至数十万名服用过该类药物的患者产生了伤害。

长久以来我们一直认为抗生素只会对细菌产生作用,不会对人细胞产生伤害,而氟喹诺酮毒副作用的出现正是抗生素能够伤害正常人体细胞的很好的例证。直到最近两年抗生素副作用领域还一直停留在抗生素对人体微生物组影响的研究上,但抗生素同样也可以影响人的细胞,而且影响有时候会非常严重。

II

上世纪六十年代科学家发现了喹诺酮类抗生素的存在,这类药物能够通过抑制II型拓扑异构酶的活性来杀灭细菌。到了80年代研究人员尝试将氟原子加入到喹诺酮结构的母核中,从而改善药物的药代性质,使其能够更好地穿透包括中枢神经在内的人体组织,提高其对抗一系列细菌感染治疗的有效性。

曾经存在一些虽然获得FDA批准上市,但是由于能够导致严重的副作用甚至引起患者死亡而撤市的氟喹诺酮药物,例如曲伐沙星因为可能会导致严重的肝损伤而于1999年退市。但是其他的一些同类型药物却成了严重感染甚至常规感染的治疗选择,尽管这些药物存在罕见的副作用。

该类药物的应用其实非常广泛。在上世纪九十年代,参加海湾战争的美国士兵曾经大范围的使用环丙沙星来预防可能接触到的炭疽菌孢子引起的感染。2001年环丙沙星的销量也因为一系列使用炭疽菌的恐怖袭击而激增。美国疾病预防控制中心曾推荐有可能接触该类病原体的人使用60天的环丙沙星来进行预防。

但是在那个时候其实就已经出现了比较严重的问题了。1998年美国记者Stephen Fried出版了一叫做 Bitter Pills的书,讲述了他的妻子因为使用氧氟沙星之后出现了很严重的长期的神经系统毒副作用的经历。

而这本书的出版也引发了其他具有相似经历的人在网上发帖叙述他们的不幸遭遇。例如在 Quinolone Antibiotics Adverse Reaction Forum 这个网站上,到2001年就已经有了超过5000个帖子。

已故的 Jay Cohen 曾是 UCSD 的一名神经科医生,他曾经与网站上发帖人联系,并在不久之后发表了包含45位用药患者的案例研究。Cohen曾警告过公众使用氟喹诺酮类药物有可能会产生涉及多种器官的严重副作用。这些副作用的出现非常迅速,而且可以持续数月甚至数年的时间。

由于该研究的案例来源于网络论坛,所以Cohen当时的工作并没有引起多大的关注。但是病人因服用该类药物出现副作用的报道却并没有减少。从上世纪八十年代开始到2015年,FDA收到了关于五种氟喹诺酮药物的,超过六万名病人的严重副反应报告,主要包括肌腱断裂以及精神异常,同时还收到了6575例相关死亡报告。

FDA称依据这些由制药公司、医生以及患者递交的报告并不能得出药物安全性问题非常严重的结论。但是氟喹诺酮的副作用报告确实比其他应用更广泛的抗生素多。据推测大概低于10%的药物副反应会报告给 FDA,也就是说单单是在美国境内,氟喹诺酮的副反应就可能已经伤及几十甚至上百万人。

在2008年,FDA要求制药公司在氟喹诺酮类抗生素的药品标签中添加黑框警告,提醒医生以及患者该类药物有可能导致患者出现肌腱断裂。而在此之后很多病人也因此认为制药公司没有正确地提示药物风险而向这些公司提起诉讼。但制药公司认为他们对于风险的应对是合理的,并且一直在与FDA合作共同更新药品标签。

2015年11月,FDA 基于收集的178例他们认为因果关系极为明显的病例认为FQAD 是一种综合征,这些病情很轻的患者在服用氟喹诺酮类药物之后出现了致残或其他不可逆的副作用。FDA同时也报告称相比其他类型的抗生素,氟喹诺酮的严重副作用中致残的比例远高于其他类型的抗生素。

III

UCSC 的 Beatrice Golomb 这十多年来一直在研究这些受氟喹诺酮药物影响的病人。他的第一个研究对象是一位警察 David Melvin。2007年的时候他因为怀疑患有附睾炎,医生让他服用了左氧氟沙星。之后他却因为这种药物的副作用必须在轮椅上度过自己的下半生。

Golomb 说现在已经有越来越多的证据显示氟喹诺酮能够损伤线粒体,这其实也解释了为何该类药物的副作用范围如此之广泛,而且会随着时间的推移逐渐加重。

能够引起线粒体毒性的药物类型很多,这是因为线粒体与它的祖先细菌存在着一定的相似性。线粒体本身是由在数十亿年前能够与其他细胞共生的、类似细菌的细胞演化而来,因此能够杀灭细菌的抗生素也有可能同时对他们产生伤害,例如研究人员发现氨基糖苷类抗生素能够通过损伤耳毛细胞的线粒体导致患者出现耳聋。

从上世纪八十年代开始就已经有一些研究发现氟喹诺酮类药物能够损伤线粒体。而2013年的一项研究最有说服力,他们发现一些类型的抗生素能够引发线粒体内的氧化应激,从而抑制一系列哺乳动物细胞内的线粒体功能。

制药公司的科研人员也同样发现了这种现象,2010年辉瑞的毒理学家Yvonne Will 报告了一种能够在药物研究早期检测线粒体损伤的方法。他们发现一些抗生素能够损伤线粒体,而他们也同时发现了一些不具有这种作用的抗生素。但他们测试的每一种氟喹诺酮类药物都能够引起肝脏细胞内的线粒体损伤。

尽管如此,目前抗生素类药物对线粒体的损伤仍然没有引起抗生素类药物研发人员以及医学工作者的重视,大家的普遍观点是抗生素不会对哺乳动物细胞产生影响,这似乎已经成了一种刻板印象。

而另一方面现在仍然没有一个可靠的生物标志物使科研人员能够预测患者体内的线粒体损伤程度,而且氟喹诺酮类药物损伤人体细胞的详细作用机制现在仍然不是很清楚。

2013年,FDA的一项关于抗生素的安全评估中曾引用了1996年的一项研究,该项研究称环丙沙星能够导致一系列哺乳动物细胞中的线粒体DNA断裂。但范德堡大学的 Neil Osheroff 却对这项研究持怀疑态度,因为他自己的研究发现在能够产生治疗作用的药物浓度下,氟喹诺酮类药物并不会对人的DNA产生作用。

而且线粒体损伤并不是解释该类药物副作用产生的唯一理论。2015年一项基于人肾细胞的研究发现氟喹诺酮能够与那些和DNA产生相互作用的酶的活性位点中铁原子结合,从而导致细胞的表观遗传学变化。这可能也与这类药物的副作用相关。

去年九月的一个会议上,Bennett 报告了一些初步的实验数据或许能够解释为何只有一部分病人在使用氟喹诺酮类药物之后会出现严重的副作用。在分析了24名出现神经精神系统副作用的病人唾液之后,他们发现13名患者某一基因的基因型属于同一类,但该类基因型在总人群中的比例仅为9%。Bennett因专利原因并没有公开具体是何种基因,但是他推测该基因型与氟喹诺酮类药物的代谢水平较差相关。这种基因型可能导致药物水平过高并在大脑等器官内细胞中累积,

Bennett正在进行临床试验,希望能够在更大量的病人样本中重复之前的结果。如果真的能够验证这一结论就有可能通过基因检测来避免副反应风险过高的人服用该类药物。

Nature采访的大部分科学家认为需要对氟喹诺酮的副作用进行更深入的研究,但是这些研究通常很难得到各方的支持。这其实也是在药物安全问题研究领域经常面临的问题,已上市多年的药物很难成为研究的重点,制药公司也不会赞助学术机构让他们进行该领域的研究,特别是那些已经失去专利保护的药物,比如环丙沙星以及左氧氟沙星。

而另一方面科学家也不太愿意发表制药公司不太喜欢的实验结果。抗生素领域存在着很多其他更为紧迫的问题需要解决,比如如何遏制耐药菌感染的出现,以及研发新的抗生素。

但是毫无疑问医生不应该在有其他选择的情况下使用该类抗生素治疗病情并不危重的感染者。FDA的黑框警告其实作用并没有想象中的那么大,根据CDC提供的数据2011年至2015年该类药物的处方量并没有下降,这也就说明这种警告并不足以改变医生的用药习惯。

过去四五年间氟喹诺酮类药物的用药标签已经更改了20多次,医生很难跟进这些信息。但是在2016美国的氟喹诺酮处方量确实下降了10%,2017年上半年的数据也显示去年的处方量可能会进一步下降。

阿姆斯特丹的 Miriam自己就是一名医生,有着很强的医学背景,但是她却依然找不到一个能够相信她的医生。她正在等待EMA也能够像FDA一样对氟喹诺酮类药物的副作用提出警告。

她说她希望相关机构能够告知医生药物的相关风险,即使这些副作用再罕见也应该让患者有所警觉。她也希望所有人都能知晓这些风险,所有人都能够慎重对待这些警告。

氟喹诺酮

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