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抗击艾滋病三十载:挫折、勇敢、坚韧与爱(四)

Jerry发呆 Jerry发呆 来源:Jerry发呆
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只有每天吃药的时候,我才会想起原来我是一名感染者。

—Magic Johnso 

抗击艾滋病三十载:挫折、勇敢、坚韧与爱(一)

抗击艾滋病三十载:挫折、勇敢、坚韧与爱(二)

抗击艾滋病三十载:挫折、勇敢、坚韧与爱(三)

Ⅺ  柏林往事

1996年初夏的一天,Christian穿越柏林大街熙熙攘攘的人潮前往Jessen所在的诊所就诊。尽管是在午后,但街道两旁的咖啡馆早已坐满了人,酒吧里传来音乐此起彼伏,很是热闹。

柏林的夏天并不十分炎热,灿烂的阳光照射在Christian的脸上,这大概是德国少有的好天气吧,可Christian却开心不起来,因为他一周前干了一件蠢事。5月10号那天他参加了一次派对,也许是酒精的作用使他失去了理智,他与另一位参加派对的陌生人有了一次高危性行为。

一星期之后,他开始感到非常的不适,咽喉痛,身上的一些淋巴结开始肿大,而且总是觉得浑身无力。这样的症状他也曾经历过,小时候得水痘也是一样的难受。大概是普通的病毒感染吧,他这样想。

就这样又过了几天,病情并没有缓解多少,他这才决定预约他的家庭医生Heiko Jessen。Christian到了Jessen的诊所后很坦诚地向他提起那次高危性行为。但当Jessen听到他讲到的流感样症状之后,他脑海中浮现的第一个词便是HIV。

Jessen对这种病毒并不陌生,不久前他也曾经历过对HIV感染的恐惧,因此他也更能够理解病人的心情。即使是作为一名家庭医生,他也已经见过太多的感染者,怀疑病人感染HIV对他来说并不是什么稀奇的事情。

Jessen建议Christian进行HIV检测。但如果Christian真的已经感染的话,从症状来看他当时应该仍处于急性感染期。当时检测HIV的主流方法是抗体检测(ELISA)。但抗体检测存在一个很严重的弊端,因为人体通常需要在抗原暴露的一段时间之后才能产生抗体,因此在这段时期内使用抗体检测方式进行检测会出现假阴性。

但Jessen并不愿意等待一个月的窗口期过后再对病人进行检测,而是选择订购一台能够直接检测病毒RNA的PCR仪。Jessen之所以选择订购这台仪器是因为他深受何大一早治疗理论的影响。何大一认为在急性感染期发现感染之后立即进行治疗对感染者的预后有很大的影响。而如果要进行早期治疗,HIV的急性感染期检测就十分重要。

但Christian却不相信自己会感染HIV。Christian出生于德国南部的一个小镇,一年前刚搬到柏林居住。柏林与他家乡那个只有几万人的小城非常不同,他很喜欢柏林这座城市。尽管他生性害羞,但在柏林他已经交了很多朋友。仅仅一年,他怎么可能被一个陌生的病毒感染呢。

一周之后,当Jessen告诉Christian结果时,他却表现得出奇的镇定,但这实际上是因为他当时大脑一片空白,不知道该做出什么反应。Jessen觉得Christian当时正处于急性感染期,在病毒对人体产生大规模破坏之前,通过高强度的抗病毒药物治疗或许对他来说是最佳的选择。

而且当时Jessen对一款药物的疗效坚信不疑。羟基脲曾被FDA批准用于癌症等一些疾病的治疗,通过抑制核苷酸还原酶的活性来抑制脱氧核苷酸的生成。之所以包括Jessen在内的很多人认为羟基脲对HIV有效,是因为这一作用机制与齐多夫定比较类似,能够通过抑制生成新DNA来阻断HIV的复制过程。

尽管有体外活性数据的支持,但当时并没有其他人测试过这款药物治疗HIV感染者的疗效。但Jessen却非常想尝试使用这款药物。实际上在Jessen之前他已经在几位感染者身上用过这款药物了。

当Jessen告诉Christian他的想法之后,Christian只是点点头,没有问任何问题。或许对于当时的他来说,Jessen给他任何药物他都会接受。地达诺新,茚地那韦以及羟基脲,这是Jessen为他制定的治疗方案。

那天晚上Christian将Jessen交代的治疗方案抄了一份,并制定了严格的计划,规划好服药的时间。其实他所能做的事情并不多,按时服用药物即可,但一次都不能遗漏。

Ⅻ  接二连三的不幸

在确诊后的几个星期里Christian的确能够严格遵守用药方案。但他第一次停止服药是在那年8月份,在服用两个多星期的抗病毒药物之后他出现了附睾炎。由于太过疼痛,他急急忙忙赶往医院,忘了随身带着抗病毒药物。

入院之后他跟医生解释了他的状况,希望医生能够为他提供抗病毒药物。但医生们却感到很诧异,因为他们无法理解一个感染时间如此短的人为何要这么早开始治疗,他们也没有听过何大一的hit hard,hit early理论。更让他们无法理解的是Jessen医生竟然让他服用一种癌症化疗药物来治疗他的HIV。

医生们跟Christian说Jessen大概不是一个合格的医生。Christian在医院住了七天,在这七天里他并未服用抗逆转录病毒药物。停止用药对于他来说或许是一种解脱,因为不用每天严格按照日程表来吃饭服药。

但是他的内心却仍然很恐惧,不服药会不会导致治疗失败,最后死于机会感染?因此在出院之后他又立即开始服药。虽然药物的副反应很大,但是他心里却觉得很踏实。

那一年Christian经历的不只是HIV和附睾炎所带来的身心的折磨,很快他又被确诊患有另一种疾病:甲型肝炎。Christian以前从未生过大病,也没住过院,那时候的生活节奏确实使他非常的不适应。

再一次入院,然后停止使用抗病毒药物。当他躺在柏林一家医院的床上的时候,他觉得快要崩溃了。而那时他体内的HIV病毒也在随着抗病毒药物的停用与继续使用而不断波动。几周之后,他的肝炎情况好转,出院了。

柏林很少有大雪,总是有小雨或者雨夹雪。但1996年11月的一场大雪却将整座城市掩埋。Christian站在学生宿舍的窗前,看着窗外被白雪覆盖的建筑,感觉心中十分的平静。

他手里摆弄着药瓶,服药的时间到了。经历了确诊之后几个月的彷徨,他对自己服药的要求也越来越放松。有时候他会漏服几次药物,而且他总能为自己找到各种理由,比如早晨要开会没时间吃药,或者药物没随身带没有时间回家去取。

有时候他会觉得害怕,害怕治疗失败。但此刻他望着窗外被大雪覆盖的白色世界,他觉得他的身体和内心就像这白雪一样纯净。经历了人生中最艰难的几个月之后,他感觉非常疲惫。然而当他打开窗户,冷风吹向他的脸庞时,他又感觉十分清醒。不知为何,此刻的他坚信他体内已经没有病毒了。

他将药瓶扔到地上,双臂环绕着身体紧紧地抱住自己,对自己说,我已经痊愈了。尽管有无数的证据证明他不能这样做,尽管之前他在停药之后他体内的病毒出现了反弹,但他还是毅然地决定停止服药。

Christian将他停药的决定告诉了Jessen。Jessen试图劝阻他,但Christian依然坚持,Jessen也只能尊重他的决定。

XIII  消失的病毒

时间转瞬而逝,Christian已经停药快一年了。过去的几个月,他一直按照医生的要求定期进行血液检查。Christian说他感觉自己很健康,他可以肯定他体内已经没有病毒了。然而让人无法相信的是,这的确是事实,使用PCR技术进行检测之后Jessen并没有发现任何病毒。

但是单纯的血液检查其实无法明确地确定他体内是否依然存在病毒。1997年约翰霍普金斯大学的Bob Siliciano实验室开发了一种能够检测记忆CD4 T细胞中潜伏的HIV (latent HIV) 的方法。

HIV经常会潜伏在记忆T细胞内形成病毒储藏库 (reservoir)。这些细胞是病毒的绝佳藏身之所,因为它们可以以休眠的状态存在数月,数年甚至数十年的时间,同时也能够逃过免疫系统的攻击,不受抗病毒药物的影响。

这些病毒能够稳定的插入到宿主细胞的DNA中,在抗病毒药物中断之后病毒能够重新对免疫系统进行大规模破坏。因此测量该类细胞内潜伏病毒的数量是判断是否治愈HIV感染的关键。

Jessen将Christian的血液样本寄到Siliciano实验室。但Siliciano依然无法在样本中找到病毒的踪迹。紧接着Jessen联系了Cecil Fox对Christian的淋巴结进行检测。这次他们发现了HIV病毒。

有了这一个结果之后他们再一次将500毫升的血液样本送到Siliciano的实验室。这次他们增加了检测的敏感度,并发现大约在10亿个记忆T细胞中会存在一个被HIV感染的细胞。然而他们同样发现病毒并没有产生明显突变,并形成不具有复制能力的病毒 (Crippled virus)。这也就意味着病毒可能没有受到过免疫系统的猛烈追击。

在HIV感染者中存在着这样的一个群体,即使不使用抗病毒药物他们的CD4 T细胞计数依然能够保持在500以上。很多这类感染者即使在感染三十年之后,在未经治疗的情况下依然不会进入艾滋病期。而这类感染者的免疫系统之所以能够控制病毒的部分原因是因为他们的HIV特异性免疫反应比较强。

精英控制者体内通常能够找到这些由于免疫系统的追击而形成的不具备复制能力的病毒。当免疫系统对病毒施以重压之后,病毒会以突变的形式逃避免疫系统的追击。由于突变过多,HIV病毒会逐渐失去自我复制的能力,从而使人的免疫系统能够控制病毒。

但这些科研人员却没有在Christian的体内发现这种现象,所以问题在于为什么这些隐藏的病毒无法在Christian的体内增殖呢?淋巴结检查的结果也让他们更加困惑。Fox在44亿个记忆T细胞中只找到三个存在HIV的细胞。但是既然存在这些被感染的细胞,为什么停药之后不会出现病毒载量反弹呢?

XIV  成功难以复制

Christian之所以能够控制体内的病毒不反弹,部分原因可能是他在急性感染期就开始使用抗病毒药物,治疗时期非常早。早治疗能够让免疫系统在不被病毒大规模破坏的情况下对病毒进行攻击,从而使Christian的CD8 T细胞能够杀灭那些被病毒感染的细胞。而且他们发现Christian体内的HIV特异性 T细胞免疫反应非常强,也某种程度上验证了这一猜测。

麻省总院的Eric Rosenberg也曾进行过一项类似的研究。他实验室的科研人员对三名处于急性感染期的感染者进行抗病毒药物治疗,并分析了他们血液中的HIV特异性T细胞免疫应答。他们发现早期治疗的感染者与精英控制者类似,能够对HIV病毒产生强烈的免疫反应,而且这种免疫反应比慢性HIV感染者的T细胞免疫反应要强烈的多。同时他们发现CD8 T细胞的免疫反应与病毒数量负相关。病毒数量越低,HIV特异性T细胞免疫反应就越强。

但与另一位柏林病人Timothy Brown类似,我们很难解释到底是什么因素导致Christian的功能性治愈。而Jessen一直坚信是Christian使用的一种非常规药物羟基脲使他体内的HIV能够得到控制。

为了验证羟基脲是否真的具有治愈的潜力,科研人员进行了临床研究已验证这一猜想。BMS同样对Christian的案例很感兴趣,他们因此进行了一项叫做ACTG 5025的临床试验。但由于多位入组的感染者出现了严重毒副作用,并且有两名受试者因胰腺炎死亡,这项临床试验被迫中止。

其实相比羟基脲,很多科研人员更愿意相信是早治疗以及治疗中断使Christian出现功能性治愈。因此科研人员也开展了相关临床研究,对处于急性感染期的感染者进行抗病毒药物治疗,之后采取治疗中断 (treatment interruption)的方法来模拟Christian的治疗经历。

Bruce Walker认为Christian的两次停药 (drug holidays)能够训练他的免疫系统,使其能够对病毒进行识别,也就是说停药能够使CD4以及CD8 T细胞有机会与病毒充分接触,并调整免疫应答。

如果在治疗中断期间有足够多的HIV特异性T细胞保留下来,这些细胞就能够提供对抗HIV的保护作用,而这些接受治疗中断的人会逐渐成为类似精英控制者的感染者,即使再停用抗病毒药物之后也能够控制体内的病毒。这其实也是功能性治愈想要达到的目的。

Walker及他的同事对8名处于急性感染期的感染者进行抗病毒药物治疗,之后感染者接受了一到两次的治疗中断。在这8名感染者中有5名感染者在停药5到8.7个月后血液中的病毒载量维持在检测限以下 (低于500拷贝/毫升)。同时他们发现这些感染者体内的HIV特异性T细胞应答水平也显著提升。

这项研究也迅速吸引了媒体的注意,这似乎是治愈HIV的新方向,而且治愈的方法非常简单,只需要几次药物治疗中断。这种方法听起来确实很简单,以至于很多感染者产生了一种错觉,以为每位感染者都可以这么做,实际上大量的感染也真的这么做了。

但是问题在于这种治疗策略其实并没有用,而且非常的危险,因为停药有可能对感染者产生严重伤害。在停药之后感染者有可能出现药物耐药。这其实与抗生素的耐药性产生很类似,在停止使用这些药物之后,对药物敏感性比较低的细菌和病毒大量增殖,产生生存优势,使药物逐渐失去作用。

尽管如此,HIV领域当时对于治疗中断这一治疗方法仍然存在很大的分歧。然而2002年开展的一项临床研究(SMART study)结束了这一争端。该项研究计划在全球33个国家招募6000名感染者,但在招募了5472名感染者之后,出于受试者安全方面的考虑该研究被迫中止。SMART研究发现,接受治疗中断的感染者相比其他感染者进入艾滋病发病期的风险提高了两倍。毫无疑问,治疗开始之后停用药物对于患者来说是比较危险的。

其实除了早治疗,治疗中断以及羟基脲,其他一些因素也可能是决定Christian功能性治愈的关键。Christian的HLA B57基因为阳性,具有这一类型HLA的感染者更容易成为精英控制者。但是尽管精英控制者中HLA B57阳性的比例较高,仍然有大量HLA B57阳性的感染者无法控制HIV。而且Christian体内与精英控制者最为相关的HLA B57亚型B5701为阴性。

从疾病表现的角度讲,Christian与精英控制者也并不相同。因为他在感染之后病毒载量非常高,并且在中断治疗之后曾出现病载迅速反弹升高。

我们确实很难确定到底是何种因素在Christian的治愈中起到了关键性的作用。虽然之前试图复制Christian功能性治愈的临床研究都没有取得成功,但其实随着研究的逐渐深入,有一点我们非常清楚,那就是病毒储藏库的形成是治愈HIV最主要的障碍。

但究竟该如何控制病毒储藏库,是通过极早期的治疗减小储藏库的规模,还是使其活化之后再将其清除,又或是使其长期处于休眠状态?

2010年,在密西西比大学医学中心,一位感染HIV的母亲产下了一个女婴,这个后来被人们称为Mississippi Baby的小女孩经历了什么,又能给我们什么启示?

欲知后事如何,且听下回分解。

注:Christian为化名,第一位柏林病人并未公开自己的真实姓名。

HIV感染

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