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胖子太多,临床试验怎样设计才科学?

两肩霜花 两肩霜花 来源:医药魔方
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肥胖在现代社会生活中似乎已常态化,并且趋势持续蔓延,有增无减。从临床用药角度来看,与非肥胖人群(指正常/瘦的个体和体重不足的个体)相比,肥胖人群的身体组成、生理学、脂肪变性和慢性炎症状态的改变可能会导致特定药物在体内发生重要变化。因此,在药物开发过程中,需要针对肥胖受试者进行适当的药代动力学(PK)表征,以确保药物在肥胖人群亚组中可以被有效和安全的使用,或对肥胖患者进行必要的剂量调整。

WHO对于成人体重不足,超重和肥胖分类(BMI kg/m2)

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虽然我们已经意识到开展体重、BMI和体表面积(BSA)对PK影响研究的重要性,但针对肥胖受试者更具体的PK研究通常会被忽视。这个缺陷通常会导致肥胖受试者不仅在早期临床研究中,甚至在后期临床研究中经常表现不佳。此外,有时只能在有限的肥胖范围内估计肥胖导致的影响。肥胖者的绝对脂肪组织质量较大,比相同年龄、性别和身高的非肥胖者具有更多的去脂体重(LBM)。然而,在肥胖者中,脂肪质量与总体重的比率增加,因此单纯基于体重的分组可能就帮助不大了,有时基于体重的剂量调整可能会不足。

鉴于此,EMA在2018年1月2日发布了《Reflection paper on investigation of pharmacokineticsand pharmacodynamics in the obese population》指南草案。笔者就指南内容向读者进行介绍。

指南介绍

1. 指南的目的

目前还没有何时以及如何研究药物对于肥胖受试者PK和/或PK/PD关系影响的研究指南。本指南旨在提供如下建议:

描述在临床药物开发过程中应如何研究肥胖带来的影响;

提供何时应该考虑肥胖对药物PK影响的建议;

提供有关这些研究的具体考虑因素;

讨论如何基于重量/尺寸的建议剂量来反映PK的表现。 

2. 肥胖对药代动力学和药效的影响

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总之,目前关于肥胖对PK和PD过程影响的认知是有限的。建议申请人调研科学文献,了解肥胖对PK过程的影响以及在肥胖受试者中PK/PD的潜在差异,以便在决定是否需要在针对肥胖受试者中进行的研究中考虑这些数据。

3. 何时研究肥胖的影响

在药物开发中应考虑对肥胖受试者进行足够的PK表征,以确保其在该亚组中的有效和安全使用。由于肥胖受试者与正常体重受试者的PK/PD关系可能不同,所以鼓励通过在整个研发计划中,试验人群应当代表待治疗人群的各个方面,例如肥胖。

因此在下列情况下,特别推荐在肥胖受试者中评估PK和在临床研究中包括足够数量的不同BMI类别的肥胖患者:

肥胖受试者占目标受试人群中相当大的一部分;

根据科学文献,有理由相信肥胖可能会导致对药物消除和/或分布或PK/PD关系的显著影响;

基于群体药代动力学(Pop-PK)分析,发现体重对PK有很大影响;

应用基于体重的剂量;

药物的治疗范围相对较窄。

如果肥胖受试者在受试人群中的比例相当大,并且有理由判断会对PK有影响,则应该考虑肥胖对PK影响而进行早期研究的需要,以帮助受试群体发现适合的剂量。

如果肥胖受试者在受试人群中的比例相当大,并且剂量是基于体重的,则需要解决对肥胖受试者(优选地针对不同的BMI肥胖类别)推荐剂量的适合性,以及剂量的描述是否对所有肥胖程度的受试者都是最佳的。如果肥胖患者暴露的风险增加,并且可以假定肥胖和非肥胖个体的目标浓度范围相似,那么最大剂量的上限可用于“正常”药物的暴露。

为了在后期临床研究中提供合适的剂量建议,如果能够从最初的临床研究中获得足够的PK数据,可能需要在(病态)肥胖受试者中进行额外专门的PK研究。

如果药物具有狭窄的治疗窗口,并假设肥胖和非肥胖个体的目标浓度范围相似,则应在肥胖受试者中针对不同BMI肥胖类别来研究药代动力学,以指导给药策略,例如使用负荷剂量,使用总体重/瘦体重,剂量限制等。

4. 研究肥胖对PK的影响

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5. 介绍和讨论数据

指南的目的是制定治疗建议,以确保肥胖患者能够获得与一般目标人群一样的有效性和安全性。这应该基于临床研究中获得的暴露-反应关系信息,或者在参照组和肥胖人群组中常规记录的暴露量与有效性和安全性信息。目标标准(已显示满意的有效性和安全性的浓度)应说明根据特定药品的主要关注点(不良事件或缺乏有效性)而进行调整剂量调整后,暴露的变化是否合理。

作为确定合适的治疗建议的背景,应提供治疗期间预测暴露的模拟,并应包括一段时间浓度的图形描述和群体变异性的预测。应仔细考虑剂量策略的选择,例如使用负荷剂量、TBW,去脂体重(LBW)、IBW、剂量限制等。如果需要,可能需要不同的叙述语来优化增加和维持的剂量。剂量优化应该包括讨论对于不同BMI类别肥胖受试者剂量不足或给药过量的风险,以及实际适用性和给药错误的风险。图形和数字演示可能有助于这个讨论。如果使用剂量滴定,则应支持肥胖患者滴定的适用性。

建议将临床开发计划中受试者人数根据BMI分类以表格形式呈现如下:

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关于相关肥胖预估数据的附录部分请读者参见指南原文第7部分

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